Endocrinopatías Múltiples

(Sindromes Autoinmunes
Poliglandulares y
Neoplasias Endocrinas
Múltiples)

Augusto Antezana Román

Médico Endocrinólogo
Docente UPT 2018
 Alteraciones inflamatorias crónicas que
producen destrucción e insuficiencia
glandular.
 Se asocian a daño autoinmune de otros
órganos o inmunodeficiencias.
 Organos no endocrinos: vitilígo, anemia
perniciosa, alopecia, enfermedad celiaca,
artritis reumatoidea.

Sindrome Autoinmunes Poliglandulares

 Alteraciones de la regulación de la respuesta
inmune, tanto humoral como celular.

 Proliferación de linfocitos T autorreactivos

debida a una inadecuada regulación de los
mecanismos de tolerancia inmunológica por
disfunción de las células T supresoras.

Sindrome Autoinmunes Poliglandulares

 Se han descrito 2 tipos:

II, población adulta, sin asociación con

manifestaciones extraendocrinas, transmisión
vertical autosómica dominante.

I, en la infancia, asociado a candidiasis

mucocutánea, alteración monogénica de
transmisión autosómica recesiva.

Sindrome Autoinmunes Poliglandulares

 La insuficiencia suprarrenal es la entidad que
se presenta con mas frecuencia.

 En todo paciente con insuficiencia suprarrenal

de etiología desconocida descartar SAP.

Sindromes Autoinmunes Poliglandulares

 Es el más frecuente en la edad pediátrica.
 Conocido como APECED (autoinmune
poliendocrinopathy candidiasis ectodermal
dysplasia.
 Candidiasis mucocutánea, insuficiencia
suprarrenal e hipoparatiroidismo primario.
 Cuadros repetidos de candidiasis oral,
periungueal, perineal en los primeros 10 años.
 Mutación del gen AIRE del Cr 21q22.3.

Clinica: SAP Tipo 1

 Este gen se expresa en tejidos que participan
en la maduración del sistema inmune como el
timo, ganglios linfáticos y células periféricas
CD 14+.

 Este gen sintetiza una proteína que se

expresa en las células presentadoras de
antígenos regulando mecanismos de
autotolerancia.

Clinica: SAP Tipo 1

 La manifestación mas temprana es hipocalcemia
por hipoparatiroidismo, en 75% de los pacientes
con 10 años de edad.

 Luego le sigue la insuficiencia suprarrenal.

 Una tercera disfunción endocrina es poco

frecuente, pero puede presentarse enfermedad
tiroidea autoinmune, DM1, insuficiencia ovárica
prematura o anemia perniciosa.

Clinica: SAP Tipo 1

 Asociación de insuficiencia suprarrenal, DM y
tiroiditis crónica.
 Sindrome de Carpenter o síndrome de
Schmidt.
 En edad adulta.
 2 a 3 veces mayor en hombres que en
mujeres.
 La insuficiencia suprarrenal es la más común.

Clinica: SAP Tipo 2

 Muy pocos tendrán otra disfunción endocrina,
DM(10%) o tiroiditis linfocítica (9%).
 Los que desarrollan diabetes generalmente
requieren insulina.
 Pueden haber alteraciones menstruales, por
la presencia de anticuerpos contra enzimas
esteroidogénicas (síntesis de hormonas),
células de Leydig, teca interna, cuerpo lúteo
y placenta.

Clinica: SAP Tipo 2

 Son producto de la suma de deficiencias
hormonales.
 Debe descartarse TBC.
 Manejar cada disfunción de manera
independiente.
 Identificación temprana de familiares de I
grado.

Cuadro Clínico y tratamiento

 NEOPLASIAS
ENDOCRINAS MULTIPLES

Dr. Augusto Antezana Román

Curso Endocrinología
 GENERALIDADES

• Tumores que involucran dos o más glándulas endocrinas

en un mismo paciente.
• Su prevalencia se estima entre 20 y 200 por 1 millón de
habitantes
• Los tipos celulares implicados en estos tumores tienen un
precursor embriológico común en el neuroectoderma, con
capacidad para captar y decarboxilar precursores
amínicos.
• Células APUD (del inglés "Amine Precursor Uptake and
Decarboxylation").
 MEN 1
• Es la asociación de tumores ubicados en las paratiroides, la
hipófisis y el páncreas.
• Además de esta triada, se ha descrito la asociación de
tumores corticales adrenales, carcinoides, angiofibromas
faciales, colagenomas y lipomas.
• La manifestación más frecuente es el hiperparatiroidismo
(95%).
• Los tumores pancreáticos comprenden la segunda
manifestación más frecuente. Los más comunes son los
gastrinomas (50%) e insulinomas (33%) y, menos frecuentes,
el glucagonoma, tumores productores de VIP (péptido
intestinal vasoactivo) o de PP (polipéptido pancreático).
 PATOGENIA MEN 1
• Herencia autosómica dominante.
• Gen defectuoso en brazo largo de cromosoma 11q13,
denominado gen MENIN.
• MENIN es un apoproteìna nuclear.
• Interacción con Jun D, miembro de la familia jun/fos,
suprimiendo la transcripción Jun D dependiente en la
célula intacta.
 MEN 1
• Los gastrinomas son la principal causa de morbi-
mortalidad. Casi 60 % de ellos son malignos y la mitad de
los pacientes ya tienen metástasis en el momento del
diagnóstico.
• La presencia de este tumor, junto con la asociación de
hipersecreción gástrica de ácido clorhídrico, con úlceras
pépticas únicas o múltiples recurrentes, diarrea secretora
e hipergastrinemia, se denomina "síndrome de Zollinger-
Ellison", pero sólo un tercio de ellos tienen un cuadro de
NEM 1.
• Hipergastrinemia en ayunas, generalmente sobre los 300
pg/ml
 MEN 1
• La principal manifestación clínica de los insulinomas es la
hipoglicemia, la cual se produce después del ayuno o
ejercicio y mejora con la ingesta de glucosa.
• El análisis bioquímico revela hiperinsulinemia, hipoglicemia
y péptido C elevados.
• Es muy común que los insulinomas sean tumores muy
pequeños y múltiples y en ocasiones existe más bien
compromiso difuso del páncreas (nesidioblastosis).
• El tumor hipofisario se presenta en el 65% de las NEM 1.
Aproximadamente 60% de estos tumores secretan
prolactina, 25% GH, 3% ACTH y el resto pareciera ser no
funcionante.
 MEN 1

• Insulinomas 20%.
• Ultrasonido endoscópico e intraoperatorio, inyección
arterial selectiva de secretina (con dosaje de gastrina
en vena hepática).
• Insulinomas: infusiones arteriales selectivas de calcio
con dosaje en vena hepática.
• Adenomas pituitarios: prolactina, GH.
• Lipomas subcutaneos, colagenomas, angiofibromas
faciales multiples.
Neuromas mucosos
ANGIOFIBROMAS
 Tratamiento MEN 1

• Extirpación quirúrgica de tejido paratiroideo

hiperplásico(3 ½ glandulas). Persistencia: 38%,
recurrencia 16%
• Timectomía casi total profiláctica (tumores carcinoides).
• Gastrinomas:
a. Inhibidores bomba de protones.
b. Dificil localización
• Insulinomas: localización y extirpación.
• Reseccion de lesiones en cabeza y resección a ciegas
de cuerpo y cola.
 Screening MEN 1

• Screening del gen menin en pacientes con síndrome

de Zollinger ellison.
• Screening en pacientes en los que se evidencia
hiperplasia paratiroidea.
• Calcio y PTH anuales.
• Gastrina anual.
• Glucosa en ayunas, insulina y proinsulina.
• Prolactina e IGF-1.
• CT o RMI cada tres años desde el inicio.
• Penetrancia de MEN 1 95% a los 45 años.
 MEN 2

• La manifestación más común y característica de las

NEM 2 es la hiperplasia de las células C del tiroides
(parafoliculares), la cual evoluciona hasta desarrollar
finalmente el cáncer medular del tiroides (CMT).

• Sin embargo, éste se presenta mayoritariamente

(75%) en forma esporádica y sólo el 25% se asocia a
NEM 2.
 Se han identificado 3 formas
diferentes de NEM 2:
• NEM 2A, la variedad más frecuente (75%) se caracteriza, además de
CMT, por feocromocitoma (30- 50%) e hiperparatiroidismo (15-30%).

• La segunda forma es el Cáncer Medular Tiroideo Familiar (CMTF)

cuya única manifestación es el CMT.

• NEM 2B, la de peor pronóstico, el CMT de aparición mucho más

precoz que en las otras, feocromocitoma en 30-50%, al igual que en
NEM 2A. No hay compromiso de paratiroides; pero, a diferencia de
las otras variedades, existen anormalidades esqueléticas (hábito
marfanoide), alteraciones oftalmológicas (prominencia corneal,
engrosamiento palpebral, neuromas subconjuntivales) neuromas
bucales y ganglioneuromatosis gastrointestinal.
 MEN 2

• Desorden autosómico dominante.

• 1-10/100 mil en población general.
• MEN 2a : Sipple Syndrome (carcinoma medular tiroides,
feocromocitoma, hiperparatiroidismo).
• MEN 2b (carcinoma medular, feocromocitoma,
manifestaciones somáticas).
• Carcinoma medular, el más común: Hiperplasia de las
células productoras de calcitonina (multicentricos,
concentrados en tercio superior).
• Carcinoma medular en MEN 2b es mas agresivo.
 MEN 2

• Aumentan calcitonina con infusión de calcio o

pentagastrina.
• Presencia de amiloide extracelular.
• Metastasis a ganglios regionales y mas tardíamente
higado , pulmon y hueso.
• Feocromocitomas (50%): adrenales, bilaterales,
benignos. Diagnostico clínico. Catecolaminas o
metabolitos elevados en plasma.
• Hiperparatiroidismo (25% de MEN 2 A).
 MEN 2: PATOGENIA
• Región pericentromérica del cromosoma 10.
• Gen relacionado con proto oncogene ret.
• RET: dominio transmembrana, unido a tirosina
quinasa, que forma parte del receptor GDNF
(factor neurotropico derivado de linea celular
glial)
• GDNFR-1: proteina de superficie unida a
glycosil fosfatidil inositol que se une a ligandos
como neurturin y artemin.
• RET se expresa endogenamente en una
variedad de células originadas de la cresta
neural, jugando un papel importante en el
desarrollo.
 Gen RET

• En pacientes con MEN 2 las mutaciones se encuentran

en las cisteinas localizadas en el dominio
yuxtamembrana.
• Estas cisteinas se codifican por nucleotidos en los
exones 10 y 11 del gen RET(mutaciones, deleciones o
inserciones).
• La cisteina mas frecuentemente mutada es Cys634 a
Arg, Phe, Ser, Gly, Tyr o Trp en 84%.(MEN 2A)
• La mutacion Cys634 a Arg634 está asociada con
hiperparatiroidismo (MEN 2A)
 MEN 2B

• Mutación puntual única que involucra la conversión de

Met918 a Thr918 mutación encontrada en 95% de casos
de MEN 2B
• Puede surgir de mutaciones de novo hasta en un 50 %
de casos.
• La mayoria de mutaciones de novo en alelo paterno.
 Tratamiento( Tiroides)

• Tiroidectomia total con diseccion de ganglios linfáticos

centrales, evaluando en el post operatorio niveles
basales o estimulados de calcitonina.
• Tan pronto como sea demostrado el defecto genético.
• Antes de los seis meses en MEN 2B y antes de 5 años
en MEN 2A.
• Screening para d/c feocromocitoma antes de explorar
cuello.
 Feocromocitoma
• Bloqueo alfa y beta para control de HTA y sintomas
adrenérgicos y reestablecer volumen intravascular
(preoperatorio).
• Adrenalectomía unilateral.
 Screening

• MEN 2A. MEN 2B,o carcinoma medular familiar.

• Reaccion en cadena polimerasa.
• Detectar mutaciones específicas en el gen RET
(95%)
Otros desordenes con compromiso
endocrino múltiple
• Complejo de Carney: autosómico dominante.
• Mixomas cardiacos, mamarios y dermicos.
• Lentiginosis.
• Hiperplasia adrenal pigmentada micronodular,
carcinoma folicular tiroideo, carcinoma adrenal,
adenoma somatotrofo pituitario, tumores de células
de sertoli testiculares.
• Lesión genética en 17 q22-24
• Subunidad regulatoria tipo 1 de la protein
kinasa.(supresor tumoral)
• 2p16
 Neurofibromatosis tipo 1

• Autosómico dominante.
• Variedad de manifestaciones dermatológicas.
• Manchas café con leche, neurofibromas subcutaneos,
pecas axilares e inguinales, gliomas neurales (nervio
optico), hamartomas del iris (nodulos de Lisch).
• Feocromocitoma, hiperparatirodismo, carcinoma
medular de tiroides, tumores carcinoides.
• 17 q 11.2 gene neurofibromin (supresor tumoral que
regula actividad Ras dependiente).
NEUROFIBROMAS
Hamartomas del Iris (nódulos de Lisch)
 Von Hippel Lindau
• Autosómica dominante.
• Hemangioblastomas cerebelosos y retinales, carcinoma
de células renales, tumores de islotes, feocromocitomas,
quistes renales,pancreaticos y epididimarios.
• Feocromocitomas y tumores de islotes limitados a tipo 2.
• 3p25 (protein de VHL)
• Formación de un complejo multiproteína involucrado en
genes inducidos por hipoxia, regulacion transcripcional,
ensamblaje de matriz de fibronectina.