Journal Reading

Voriconazole plus Caspofungin

for Treatment of Invasive Fungal Infection
in Children with Acute Leukemia
Oleh
Mega Pratiwi
H1A014043

Pembimbing
dr. Yudhi Kurniawan Sp.A
 Outline
• Identitas Jurnal
• Abstrak
• Pendahuluan
• Metode
• Hasil
• Diskusi
• Kesimpulan
• Analisis Jurnal
• Daftar Pustaka
 Identitas jurnal

• Judul : Voriconazole plus Caspofungin for Treatment of Invasive Fungal Infection in Children with Acute
Leukemia
• Jurnal : Korean Society of Hematology
• Penulis : Lee, Kyu Ho., Lim, Young Tae., Hah, Jeong Ok., Kim, Yu Kyung., Lee, Chae Hoon., and Lee, Jae Min.
• Tahun terbit : 2017
 Abstrak

• Objektif : Tujuan penelitian untuk mengevaluasi keamanan dan efikasi dari

terapi kombinasi antijamur voriconazole plus caspofungin dalam mengobati
invasive fungal infections (IFI) pada anak dengan leukemia

• Desain : Metode retrospektif, pengumpulan rekam medis pasien antara

April 2009 dan Mei 2013

• Tempat : Departemen Pediatric Rumah Sakit Universitas Yeungnam, Daegu,

Korea Selatan
 Abstrak

• Hasil : Subyek yang diteliti sebanyak 22 pasien, sembilan (41%) telah

didiagnosis dengan probable IFI, dan 13 (59%) dengan possible IFI. Semua pasien,
kecuali satu pasien, sudah menerima monoterapi antijamur untuk pengobatan
demam neutropenik. Setelah diagnosis IFI ditegakkan, diberikan kombinasi.
Tingkat respon penelitian secara keseluruhan adalah 90,9%, respon lengkap pada
86,3% pasien. Dua pasien mengalami efek samping berupa peningkatan enzim
hati yang tidak terlalu tinggi.

• Kesimpulan : Terapi kombinasi voriconazole plus caspofungin adalah pengobatan

yang efektif dan aman untuk IFI yang berat pada anak dengan leukemia akut.
 Pendahuluan
Infeksi jamur invasif (IFIs) adalah penyebab morbiditas dan mortalitas yang signifikan pada anak dengan ALL,
efektivitas obat antijamur saat ini masih dalam tahap suboptimal
Pengembangan obat antijamur baru membutuhkan banyak waktu

Upaya terapi kombinasi antijamur atau antifungal combination therapy (ACT) dapat digunakan sebagai
terapi komplementer/pelengkap untuk pengobatan IFI
Agen antijamur kombinasi caspofungin (CAS) dan voriconazoel (VRC) akan menghasilkan efek sinergis karena
target mereka bervariasi.

Penelitian retrospektif ini, meninjau dan menganalisis rekam medis pasien leukemia pada masa kanak-kanak
dengan IFI yang dirawat dengan kombinasi CAS dan VRC untuk menentukan keamanan dan efikasi dari kombinasi
obat ini
 Bahan dan Metode
Pasien

Sebanyak 30 pasien yang telah menerima kombinasi CAS dan VRC untuk IFI
yang didiagnosis dengan leukemia akut pada anak dari April 2009 hingga Mei 2013
di Departemen Pediatrik Rumah Sakit Universitas Yeungnam, Daegu, Korea Selatan

Tiga dieksklusi dari penelitian karena mereka kemudian didiagnosis dengan pneumonia yang tidak disebabkan
oleh IFI, dan tambahan lima dieksklusi karena mereka didiagnosis dengan infiltrasi pulmonal non-infeksius

Rekam medis dari 22 pasien yang tersisa secara retrospektif ditinjau, dan data yang ada kemudian dianalisis
yang meliputi karakteristik demografi, penyakit yang mendasari dan keadaan penyakit, temuan radiologi, dan
hasil
 Bahan dan Metode

Pasien dibagi berdasarkan diagnosis proven, probable, atau posible IFI

Definisi kasus didasarkan pada kriteria dari European Organization for Research and
infeksi jamur Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and The
invasif National Institute of Allergy and Infectious Disease Mycosis Srudy Group
(EORTC / MSG).

Kriteria terapi dan Menurut pedoman institusional, pengobatan antijamur empiris dimulai jika
respon terhadap demam bertahan selama lebih dari 48 jam setelah memulai pengobatan
pengobatan antibakteri empiris. ACT dimulai berdasarkan kondisi pasien dan keputusan
antifungal subjektif dokter.

Perbandingan tingkat respons secara keseluruhan, tingkat kelangsungan

hidup secara keseluruhan dan faktor risiko diestimasi dengan menggunakan
Analisis uji formula Fisher. Kelangsungan hidup secara keseluruhan dihitung dengan
statistik menggunakan metode Kaplan-Meier .
Untuk semua perhitungan, P-value ＜ 0,05 dianggap signifikan secara
statistik. Semua perhitungan statistik dilakukan menggunakan SPSS 23.0
 Hasil
• Kelompok penelitian terdiri dari 11 anak laki-laki dan 11
anak perempuan
• Usia rata-rata 5,3 tahun (kisaran 0,8-13,3 tahun)
• 11 pasien mengalami ALL, dan 11 pasien mengalami acute
myeloid leukemia (AML)
• Tidak ada pasien yang menjalani transplantasi stem cell
hematopoietik atau pengobatan imunosupresif sebelum
onset IFI
• Ketika IFI terdeteksi, 16 pasien (sembilan ALL, tujuh AML)
berada di tahap complete hematological remission (CHR)
• Diagnosis IFI diklasifikasikan sebagai probable IFI (41%) dan
posible IFI pada 13 (59%) pasien
• Semua pasien, dengan pengecualian satu, menerima
monoterapi antijamur empiris dengan konvensional
amfoterisin B, amfoterisin B liposomal, atau flukonazol
 Hasil
• Status pasien untuk kriteria diagnostik IFI
• Probable : 9 pasien (41%)
• Possible : 13 pasien (59%)
 Hasil
• Setelah diagnosis IFI, semua 22 pasien mengalami
neutropenia berat (jumlah neutrofil absolut [ANC] ＜
500 sel / μL),
• Rata-rata neutropenia (＜ 500 sel / μL) durasi ALL dan
AML adalah masing-masing 21 ± 21 hari dan 35 hari,
(P = 0,193)
• Median ANC adalah 26 sel / μL (kisaran, 0-201 sel /
μL)
• Median C-reactive protein adalah 7,8 mg / dL (kisaran
0,1-37,3 mg / dL)
• Nodul (38,1%) dan konsolidasi (33,3%) adalah
temuan radiologis yang paling sering pada pasien
• Uji serum galactomannan (GM), hasilnya sembilan
pasien memiliki indeks GM lebih besar dari 0,5
 Hasil
Outcome

• Tingkat kelangsungan hidup 100 hari setelah

memulai terapi kombinasi adalah 90,9%
• Dari 22 pasien, 20 (90,9%) berespon terhadap terapi
kombinasi (19 komplit dan satu secara parsial)
• Satu pasien dengan respon parsial menerima
pengobatan penggantian berupa posaconazole
Setelah 30 hari pengobatan, pasien ini menunjukkan
respons yang lengkap
• Dua pasien yang meninggal sebagai akibat dari
progresi invasif aspergillosis (IA)
• Oleh karena itu, kegagalan pengobatan 100 hari
totalnya sebanyak tiga kasus, dan kelangsungan
hidup bebas IFI 100-hari adalah 86,3%
 Hasil
Toksisitas dan keamanan

• Terapi kombinasi VRC dan CAS ditolerir dengan

baik, kecuali oleh dua pasien yang memiliki
tingkat enzim liver yang tinggi.
• Dosis VRC kemudian dikurangi untuk salah satu
pasien ini, meskipun pasien lain melanjutkan
pengobatan tanpa pengurangan dosis obat
antijamur.
• Tidak ada pasien yang menghentikan pengobatan
karena efek samping.
• Saat menerima terapi kombinasi VRC plus CAS, 16
pasien melanjutkan dengan terapi anti-leukemia.
• Dari 16 pasien ini, dosis obat anti-leukemik
dikurangi untuk dua pasien.
 DISKUSI
• IFI adalah infeksi yang mengancam jiwa pada pasien immunocompromised.
Meskipun diagnosis tepat waktu dan tambahan terapi antijamur, hasil klinis dari IFI
tetap mengecewakan. Tingkat keberhasilan pengobatan untuk IFI adalah 60%,
sementara mortalitas terkait IFI adalah 43-87,5%. Manfaat dari kombinasi ACT
untuk IFI adalah peningkatan sinergi dan efikasi obat, dan penurunan resistensi
terhadap obat antijamur. Efektivitas ACT telah terbukti dalam banyak studi klinis
eksperimental terbaru.

• Dalam penelitian ini, mortalitas terkait IFI adalah 9%, dan tingkat kelangsungan
hidup 100 hari setelah memulai terapi kombinasi adalah 90,9%. ACT tidak
menghasilkan kontrol IFI hanya di 3 dari 22 pasien.

• Neutropenia adalah faktor risiko untuk IFI, dan semakin lama durasi neutropenia,
semakin tinggi risiko IFI. Durasi neutropenia mempengaruhi respon dan tingkat
mortalitas IFI.
 DISKUSI
• Studi ini memiliki beberapa keterbatasan.
Pertama, ini adalah penelitian retrospektif tanpa kriteria aplikasi yang seragam.
Kedua, penelitian hanya melaporkan hasil dari satu lembaga.
Terakhir, kurangnya konfirmasi mikrobiologis infeksi jamur non-aspergillosis.

• Penelitian lain telah melaporkan hasil pengobatan untuk sejumlah kecil pasien yang
menggunakan berbagai kombinasi agen antijamur.

• Namun demikian, ini adalah studi pertama yang mengevaluasi efikasi dan keamanan ACT
menggunakan CAS plus VRC. Tidak ada penelitian sebelumnya yang melaporkan hasil
terapi dan keamanan ACT ini pada pasien leukemia pediatrik.
 KESIMPULAN
Terapi kombinasi VRC plus CAS adalah pengobatan yang efektif
dan aman untuk infeksi jamur invasif yang serius pada pasien
leukemia akut pada anak. Namun, diperlukan penelitian prospektif
pada ACT yang mencakup lebih banyak pasien anak dengan IFI.
 ANALISIS PICO
• Problem
Infeksi jamur invasif atau invasive fungal infections (IFIs) pada anak dengan masalah
immunocompromised dan anak yang mengalami akut leukemia. keamanan dan efikasi
dari terapi kombinasi antijamur vorikonazole dan caspofungin pada anak dengan
leukemia.

• Intervention
Penelitian ini menggunakan metode retrospektif, dilakukan pengumpulan rekam medis
pasien yang dirawat di Departemen Pediatric Rumah Sakit Universitas Yeungnam, Daegu,
Korea Selatan, antara April 2009 dan Mei 2013. Rekam medis dari 22 pasien yang tersisa
secara retrospektif ditinjau, dan data yang ada kemudian dianalisis yang meliputi
karakteristik demografi, penyakit yang mendasari dan keadaan penyakit, temuan
radiologi, dan hasil. Tidak terdapat intervensi pada penelitian ini karena hanya
menganalisis data rekam medis pasien yang sudah ada tanpa memberikan perlakuan
apapun pada subjek penelitian.
 ANALISIS PICO
• Comparison
Membandingkan antara dua kelompok, yaitu kelompok kontrol dan kelompok intervensi.
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui efikasi dan keamanan dari terapi kombinasi
antijamur voriconazole plus caspofungin. Tidak terdapat kelompok kontrol pada
penelitian ini, dimana kelompok yang diteliti hanya terdiri dari 1 kelompok penelitian.

• Outcome
Tingkat kelangsungan hidup 100 hari setelah memulai terapi kombinasi adalah 90,9%.
Dari 22 pasien, 20 (90,9%) berespon terhadap terapi kombinasi (19 komplit dan satu
secara parsial). Satu pasien dengan respon parsial menerima pengobatan penggantian
berupa posaconazole. Setelah 30 hari pengobatan, pasien ini menunjukkan respons yang
lengkap. Dua pasien yang meninggal sebagai akibat dari progresi IA. Oleh karena itu,
kegagalan pengobatan 100 hari totalnya sebanyak tiga kasus, dan kelangsungan hidup
bebas IFI 100-hari adalah 86,3%.
 ANALISIS JURNAL
Validity
• Desain
Penelitian ini merupakan penelitian retrospektif pada
setting populasi anak dengan akut leukemia di
Departemen Pediatrik Rumah Sakit Universitas Yeungnam,
Daegu, Korea Selatan.
• Populasi dan Sampel
Sebanyak 30 pasien yang telah menerima kombinasi CAS
dan VRC untuk IFI diidentifikasi di antara 79 pasien yang
didiagnosis dengan leukemia akut pada anak. Dari pasien
yang awalnya diidentifikasi, tiga dieksklusi dari penelitian
karena mereka kemudian didiagnosis dengan pneumonia
yang tidak disebabkan oleh IFI, dan tambahan lima
dieksklusi karena mereka didiagnosis dengan infiltrasi
pulmonal non-infeksius.
• Pengumpulan Data
Data diperoleh melalui rekam medis 22 pasien dari April
2009 hingga Mei 2013 di Departemen Pediatrik Rumah
Sakit Universitas Yeungnam, Daegu, Korea Selatan.
• Analisis Data
Data yang ada kemudian dianalisis yang meliputi
karakteristik demografi, penyakit yang mendasari dan
keadaan penyakit, temuan radiologi, dan hasil..Protokol
penelitian telah disetujui oleh Institutional Review Board
of Yeungnam University Hospital. Perbandingan tingkat
respons secara keseluruhan, tingkat kelangsungan hidup
secara keseluruhan dan faktor risiko diestimasi dengan
menggunakan uji formula Fisher. Kelangsungan hidup
secara keseluruhan dihitung dengan menggunakan
metode Kaplan-Meier sejak tanggal diagnosis IFI sampai
tanggal kematian dari sebab apa pun atau hingga tanggal
terakhir follow-up. Untuk semua perhitungan,
P-value ＜ 0,05 dianggap signifikan secara statistik. Semua
perhitungan statistik dilakukan menggunakan SPSS 23.0
 ANALISIS JURNAL
• Importance
Dari hasil penelitian ditemukan bahwa
terapi kombinasi VRC plus CAS adalah
pengobatan yang efektif dan aman untuk
infeksi jamur invasif yang serius pada
pasien leukemia akut pada anak. Namun,
diperlukan penelitian prospektif pada
ACT yang mencakup lebih banyak pasien
anak dengan IFI.
• Aplicability
Sampel penelitian dilakukan pada anak
dengan akut leukemia yang sebelumnya
telah mendapat terapi antibakteri
namun tetap mengalami demam lebih
dari 48 jam. Hasil dari penelitian
menunjukkan terapi kombinasi VRC plus
CAS adalah pengobatan yang efektif dan
aman untuk infeksi jamur invasif yang
serius pada pasien leukemia akut pada
anak. Hasil dari penelitian ini dapat
diaplikasikan di Indonesia karena tidak
terdapat perbedaan populasi di
Indonesia dengan populasi di penelitian
ini.
 Daftar Pustaka
Lee KH, Lim YT, Hah JO, Kim YK, Lee CH, Lee JM. Voriconazole plus
caspofungin for treatment of invasive fungal infection in children
with acute leukemia. 2017;52(3)
TERIMA KASIH