El Rol de La Genética en las

Enfermedades Mentales

Dra. Milagros Dueñas R.

Especialista en Genética Médica
Servicio de Genética
HNERM
 Genética Médica

• Es una rama de la medicina que se encarga de

estudiar el papel que desempeñan los factores
hereditarios y genéticos respecto de una
enfermedad, un defecto congénito o la
susceptibilidad heredada para ciertos problemas
de salud.
 Consultorio de Genética
• Criterios de derivación:
– Niños con retardo del desarrollo psicomotor / Retardo
mental.
– Regresión psicomotriz.
– Trastornos del espectro autista / TGD
– Retardo del crecimiento (talla baja)
– Microcefalia
– Sindrome dismórfico.
– Malformaciones congénitas
– Historia familiar de enfermedad genética
– Pareja con aborto habitual / infertilidad.
– Historia personal o familiar de cáncer
 Primera consulta

• Datos de filiación – confección de historia clínica

– Interrogar sobre antecedentes prenatales, natales y post-
natales, antecedentes patológicos.
– Desarrollo psicomotor
– Desempeño escolar
– Confección del heredograma
• Examen físico:
– Antropometría
– Examen físico minucioso
• Fotografía
• Solicitud de exámenes auxiliares / imagen
• Interconsultas
 Elaboración de heredograma

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 Elaboración de heredograma

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 Estudios Genéticos

• Estudio citogenético (cariotipo)

• Citogenética molecular (FISH)
• Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
• Análisis de deleción/duplicación (MLPA)
• Array CGH (hibridación genómica comparada)
• Secuenciamiento de un gen
• Investigación:
– CNVs
– GWAS (genome-wide association study): SNPs
Estudio citogenético (cariotipo)

Alteraciones
cromosómicas
numéricas o
estructurales
Citogenética molecular (FISH)

Estudio dirigido:
Microdeleciones
Rearreglos cromosómicos
Amplificación
Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)

Estudio dirigido (target):

Deleciones génicas
Mutaciones puntuales
Analiza parte de un gen
 Análisis de deleción/duplicación (MLPA)

Microdeleciones
Microduplicaciones
Alteraciones de metilación
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 Array CGH
(hibridación genómica comparada)

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 Secuenciamiento génico

Varios genes:
Gen por gen: NGS (secuenciación masiva)
Tipo Sanger Paneles
Exoma
Genomal
 Historia Clínica del paciente psiquiátrico

• Indagar sobre existencia de otros familiares con

manifestaciones patológicas, incluyendo:
– Trastornos de conducta y aprendizaje
– Adicciones
– Personalidad anormal, etc.
• Debe también examinarse al paciente buscando
rasgos dismórficos o anomalías "menores".
Sindrome Alcohólico fetal
Segunda Consulta

• Revisión de caso y
de la literatura.

• Evaluar resultados
de exámenes
solicitados.

• Asesoría genética.
Asesoría
Genética Posibles
causas

Pruebas
Diagnóstico
prenatal
confirmato-
rias

ENFERMEDAD
Diagnóstico
Opciones
pre-
sintomático terapéutica

Riesgo de
Prevención
recurrencia
 Clasificación de la enfermedades genéticas

Anomalías cromosómicas
Ej. Síndrome Down

Trastornos génicos (AD, AR, LX)

Ej. Síndrome de X-frágil

Enfermedades multifactoriales
Ej. Malformaciones congénitas, DM,
HTA, esquizofrenia, autismo, t. bipolar.

Son aquellas que se deben total o parcialmente a defectos en el material genético.

Deleción 22q-

• Cardiopatía congénita
• Fisura labial y/o palatina
• Problemas de lenguaje,
aprendizaje y conducta.
• Déficit de
atención/hiperactividad.
• Autismo.
• Problemas psiquiátricos
 Síndrome de X-frágil

• Mutaciones en el gen FMR1

Herencia ligada X
• Afectados: varones
• Portadoras: tremor - ataxia

• Características:
– Retardo mental
– Cara alargada
– Prognatismo
– Orejas grandes
– Macroorquidismo
– Comportamiento autista

OMIM – Fragile X.
 Síndrome de Prader Willi

• Falta de expresión de 15q11-q13

paterno.
• Características:
– Hipotonía
– Hipogonadismo
– Retraso mental
– Obesidad
– Hiperfagia
– Retardo mental
– Síntomas obsesivo-compulsivos

REV NEUROL 2005; 40 (Supl 1): S151-S162.

16 de abril 2017
 Síndrome de Angelman

• Falta de expresión de 15q11-q13

materno.
– Gen UBE3A
• Fenotipo:
– Apariencia feliz
– Risa fácil
– Estrabismo
– Aleteo de manos
– Fascinación por la música y el agua
– Retardo mental
– Conducta autista
– Ampliación de base de sustentación

REV NEUROL 2005; 40 (Supl 1): S151-S162.

 Otros sindromes asociados a desórdenes
psiquiátricos
• Síndrome de Rett
• Sindrome de cornelia de Lange
• Sindrome de Down
• Sindrome de Apert
• Sindrome de Noonan
• Distrofia miotónica (enfermedad de Steinert)
• Distrofia muscular de Duchenne
• Complejo esclerosis tuberosa
• Sindrome de Moebius
• Hipomelanosis de Ito
 Enfermedades Mentales

• El riesgo es mayor en individuos que tienen

familiares con patología psiquiátrica.
• Son determinados por una herencia poligénica y
multifactorial.
• Varios genes asociados a los trastornos
mentales corresponden a neurotransmisores o
enzimas que intervienen en el metabolismo de
éstos.
Determinación multifactorial de la enfermedad

Factores Factores
Genéticos Afectados Ambientales
Determinación Multifactorial de la enfermedad
 Trastornos psiquiátricos

• Los trastornos genéticos más importantes,

incluidos la esquizofrenia, la enfermedad bipolar
y trastorno del espectro autista, han sido objeto
de numerosos estudios genéticos.
• Se agregan en familias, y tienden a agruparse
en las mismas familias.
• “Los mismos genes influyen en la
susceptibilidad a cada una de estas
enfermedades”
 Esquizofrenia

• Trastorno emocional grave

– Delirios
– Alucinaciones
– Alejamiento de la realidad
– Conducta extravagante, retraída o inadecuada
 Esquizofrenia

Riesgo de recurrencia (RR)

1 progenitor 1 hno. y 1 progenitor 2 progenitores

afectado afectado afectados

8-10% 15-20% 40-50%

 Esquizofrenia

Parentesco en el Riesgo de recurrencia

probando (%)
Gemelo monocigótico 44,3
Gemelo dicigótico 12,1
Hijo 9,4
Hermano 7,3
Sobrino 2,7
Nieto 2,8
Primo hermano 1,6
Cónyugue 1,0

Adaptado de McGue M, Gottesman II, Rao DC. The anlysis of schizofrenia family data.
 Esquizofrenia

 Estudios genómicos (GWAS, Secuenciación

exómica), han identificado asociación
significativa entre la esquizofrenia y los
polimorfismos en más de 100 regiones
genómicas.
 Varios de los genes candidatos codifican
componentes de las vías de señalización
neuronal glutaminérgicas y dopaminérgicas.
 Trastorno bipolar

“Trastorno maníaco-depresivo”
• Oscilación extrema de estados de ánimo e
inestabilidad emocional.
 Trastorno bipolar

• Prevalencia 0-5-1%
– Un familiar de 1er grado afectado: 5-10%
– Tasa de concordancia:
• Gemelos MC: 79%
• Gemelos DC: 24%
• Heredabilidad: 72%
• Muchas regiones cromosómicas estudiadas.
• Genes candidatos codifican canales de calcio
activados por voltaje.
 Trastorno del espectro autista

• Alteraciones en la interacción social y la

comunicación, así como la presencia de conductas
estereotipadas, repetitivas y restringidas.
 TEA

• Prevalencia 1%
• 3-4 veces más frecuente en varones.
• RR mayor en hermanos de mujeres con TEA.
• Estudios de gemelos: heredabilidad 70%
 TEA

• Un 10% se asocia a síndromes monogénicos:

– Síndrome de X frágil 1-2%
– Esclerosis tuberosa 1%
– Síndrome de Rett 0.5%
– Neurofibromatosis tipo 1 <1%

• Anomalías citogenéticas asociadas:

– Duplicación 15q11-q13 1.3%
– Duplicación/deleción 16p11.2 1%
 Autismo

• Etiología: heterogeneidad genética.

• Heredabilidad: >90%
• Asociado a RM en un 75%.
• Asociado a enfermedades genéticas 10-25% (esclerosis
tuberosa, síndrome de X-frágil o anomalías cromosómicas.
• Riesgo de recurrencia:
– Gemelo monocigótico: 73-95%
– Hermanos: 5-6%
– Población general: 0.2%

J Med Genet. 2009 January; 46(1): 1–8..

Heredabilidad y riesgo de recurrencia
 Enfermedad de Alzheimer

• Causa el 60-70% de deterioro cognitivo progresivo.

 10% de mayores de 65 años
 40% de mayores de 85 años
 Causa pérdida de la memoria.
 Muerte a los 7 a 10 años del inicio de los síntomas.
 Factores de riesgo genético: Alelo 4 de gen APOE.
Enfermedad de Alzheimer

Corteza cerebral e hipocampo

 Enfermedad de Alzheimer

El 10% de herencia autosómica dominante.

3-5% EA de inicio temprano.

PS1 PS2 APP

Proteína
Preselina Preselina
precursora
1 2 B-amiloide
 Alcoholismo

 El alcoholismo se diagnostica en el 10% de

varones y 3-5% de mujeres.
 Se agrupa en familias.
 RR en personas con un progenitor afectado es de 3-5
veces superior.
 Alcoholismo

Estudios en Gemelos: Estudios de adopción:

(Tasa de Concordancia)
1 progenitor alcohólico
• Dicigóticos 30% Riesgo 4 veces superior
• Monocigóticos 60%

Heredabilidad 50%
 Alcoholismo

Tipo 1 Tipo 2
• Edad de inicio >25 años • Edad de inicio <25 años
• Varones = Mujeres • Mayor en varones
• Mayor dependencia • Tiende a afectar a
psicológica del alcohol. personas extrovertidas
• “Bebedores introvertidos amantes de las
y solitarios” emociones fuertes.

• Heredabilidad 0.21 • Heredabilidad 0.55-0.80

 Alcoholismo

• Respuesta fisiológica al alcohol puede estar

influenciada por:
 Variación de Alcohol deshidrogenasa (ADH)
 Aldehído deshidrogenasa (ALDH)
 Receptores GABA

• Genes pueden aumentar la “susceptibilidad al

alcoholismo”, sin embargo, se requiere un
componente ambiental.
Servicio de Genética – Block G N°132.
Anexo 3681
milagros mariasela@gmail.com