Analgezice opioide

Sin: analgezice opiacee, analgezice narcotice,

analgezice morfinomimetice
 Mecanism de actiune:
aceste medicamente sunt agoniste ale
neuropeptidelor opioide endogene care nu
pot fi utilizate ca medicamente analgezice,
deoarece nu difuzează prin bariera hemato-
encefalică. Astfel, actiunea se datoreaza
cuplarii pe receptorii:
µ1&2(MOP), k(KOP), δ(DOP), 𝞂 si 𝝴
❖Receptori µ(MOP) au afinitate pentru
morfină si derivații acesteia, precum și pentru
peptidele endogene opiode:
✧µ1↠responsabili de analgezie
✧µ2↠deprimă respirația, bradicardie si
euforie
❖Receptori k(KOP)-afinitate pentru
agoniștii tip benzomorfinic; produc analgezie,
sedare, somn, deprimare respiratorie, mioză
❖Receptorii δ(DOP)-afinitate pentru
enkefaline(peptide endogene opioide)
❖Receptorii 𝞂- afinitate pentru
enkefaline(mai puțin pentru morfină și
derivați)
❖Receptori 𝝴 – afinitate pentru β-endorfine
 Morfina
• Morfina este un agonist opioid
pe receptorii µ si k.
• Termenul provine de la numele
lui Morpheum,
zeul visurilor în mitologia
greacă.
• Este principalul agent activ
din opiu, concentrația sa în
extractul de opiu variind între 8
și 14%, cu o medie de 10%.
• Este un analgezic foarte
puternic, face parte din
grupa alcaloizilor morfinanici
propriu-ziși alături
de codeină și tebaină.
 Istoric
• A fost izolată în 1804 de un farmacist
german care a numit-o "morphium".
• După dezvoltarea acului
hipodermic (1853) utilizarea sa a început
să fie din ce în ce mai răspândită în
special ca analgezic și sedativ dar și ca
tratament al depresiilor și al dependenței
de opiu.
• Cu toate acestea, abia in anul 1925 a fost
stabilită structura chimică si după 30 de
ani a fost confirmată prin sinteză.
• Heroina (diacetilmorfină) a fost
sintetizată din morfină în anul 1874 prin
acetilarea celor doi radicali hidroxil ai
moleculei.
Pulbere
cristalină albă,
fară miros, cu Conservare Doze Administrare
gust amar
Venena • Parenteral sub forma
0.02 g pentru o
Solubilă în apă, data de clorhidrat de
alcool și foarte 0.06 g pentru 24 morfina
puțin solubilă în ore
• Administrearea per os
cloroform nu este avantajoasă,
biodisponibilitatea
scade foarte mult
FARMACOCINETICA
Absorbţia
 Absorbţia p.o. este redusă, lentă şi variabilă, datorită structurii chimice
polare cu lipofilie scăzută.
 Bd p.o. se află la limita minimă acceptabilă (aprox. 25%), datorită
coeficientului de absorbţie mic şi efectului înalt al primului pasaj hepatic.
 Absorbţia şi biodisponibilitatea pe cale injectabilă, s.c. şi i.m., sunt bune.
Biotransformarea
 Este rapidă, la nivej microzomal hepatic, prin glucuronoconjugare la
radicalii hidroxil liberi din poziţiile 3 şi 6, conducând la metaboliţi inactivi.
Difuziunea
 Difuziunea prin bariera hematoencefalică are loc într-un procent mai mic,
corelat cu gradul de lipofilie mai scăzut, comparativ cu celelalte opiode.
 Difuzează rapid şi suficient prin placentă şi nu este recomandată ca
analgezic în travaliu, deoarece poate realiza concentraţia ce poate induce
deprimare respiratorie intensă la nou- născut
Difuzează în laptele matern, putând să provoace deprimare respiratorie
la sugar.
 Mofina poate induce farmacodependenţă cu sindrom de sevraj la nou-
născut şi sugar la oprirea alăptatului, în cazul mamelor toxicomane.
INDICAȚII
 în colici rebele biliare şi renoureterale, numai în asociere cu antispastic
PS-litic, de tip atropină (pentru antagonizarea hipertoniei);
 dureri cronice mari (neoplasm);
 mică chirurgie, în obstetrică
 preanestezie.
 dureri acute foarte mari (postoperator, fracturi, arsuri, infarct de miocard
acut, edem pulmonar acut); tratament scurt;
Acţiunea analgezică a morfinei are eficacitate maximă. Latenţa: -p.o., 30 min.;
-s.c., 10-15 min.
Durata: -p.o., 5-7 h;
-s.c., 4-6 h.

Pericolul utilizarii morfinei este DEPENDENȚĂ de tip complet:

❖Dependența psihică
❖Dependența fizică
❖Toleranța
❖Psihotoxicitate
Produse
farmaceutice

Morfina: sol inj 2%

Doltard: cp ret
Vendal retard: cp ret
Sevredol: cp film
Morfina cu Atropina
 Lichidul volatil de opiu.

Din 1898 până in 1910 “tratamentul”

cu heroina a fost comercializat ca substitut
non-dependent al morfinei și medicament
de tuse pentru copii.

Aceasta sticla de analgezic “Stickney si

Poor’s” (amestec de opiu şi alcool)
Cocaina – picaturi pentru durerile de dinți Dozele pentru sugari, copii, şi adulţii sunt
(circa 1885), medicament recomandat copiilor. date pe flacon.
S-a dovedit existența morfinei atât în laptele de vacă, cât și în cel
uman, a cărei scop este de a crea legătura foarte strânsă pe care
bebelușul o are cu mama sa.
Cercetătorii au mai descoperit și proteina cazeină,
care eliberează cazomorfină când este digerată și produce
efecte ca de opiacee.
Saliva umană conţine un analgezic natural numit opiorphin care
este de şase ori mai puternic decât morfina. Datorită
capacităţii sale analgezice puternice, oamenii de ştiinţă încearcă să
sintetizeze un nou analgezic natural din opiorphin.
Codeina
Codeina, numită
și metilmorfină, este
un alcaloid natural din opiu.
Concentrația sa în extractul
de opiu variază între 0,7% și
2,5%. Sinteza industrială a
codeinei se face prin O-
metilarea morfinei. Are
proprietăți analgezice mult
mai slabe decât morfina, dar
este mai avantajoasă decât
aceasta în privința
acțiunii antitusive și antidiareic
e.
Pulbere cristalină
albă, fără miros, cu Monografii
gust amar Conservare Doze FRX
Ușor solubilă în
Separanda
0.1 g pentru o Clorhidrat de
alcool, cloroform, eter dată codeină
și foarte puțin solubilă
0.3 g pentru 24 Fosfat de codeină
în apa.
ore Sirop de codeină
0,2%
Fcin.:
✶Absorbţie p.o. bună (datorită lipofiliei crescute, faţă de morfină);
✶Biotransformare la nivel microzomal hepatic, în două etape:
◇demetilarea grupării metoxil din poziţia 3, la morfină, metabolitul activ al
codeinei;
◇glucuronoconjugarea radicalului hidroxil din poziţia 3, eliberat în prima
etapă;
✶Timp de înjumătăţite scurt (77/2 = 2-4 h).
Fdin.: analgezic opiod slab (p.o., de cca 12 ori mai puţin potent, faţă de morfină);
antitusiv moderat (de cca 3 ori mai puţin potent, comparativ cu morfina).
Ftox.:
Avantaje!
- Intră în categoria analgezicelor opioide stupefiante, deoarece,
potenţialul toxicomanogen este slab şi riscul de abuz neglijabil (poate
dezvolta farmacodependenţă după administrare prelungită de doze mari);
- Deprimare respiratorie redusă, la doze mari (este inhibitor al centrului
respirator bulbar, de cca 3 ori mai slab ca morfina); efect constipant, numai la doze
mari.
Atenţie! Poate induce convulsii la copil.
Fter. şi Fgraf.:
Indicaţii:
✶dureri moderate sau moderate persistente şi crescânde, în asociere cu
analgezice non- opioide;
✶tuse uscată (neproductivă) iritativă.

Posologie:
✶Ca analgezic,la adult, p.o., 15-60 mg la 4 ore; la copii, 0,5 mg/kg, la 4-6
ore;
✶Ca antitusiv, la adult, p.o., s.c., i.m., 10-20 mg, la 4-6 ore (max. 120 mg/
zi); la copii, 0,2- 0,4 mg/kg, la 6-8 ore..

Produse farmaceutice:
Codeina: cp. 15 mg
Codein Phosphat: cp. 15 mg
Codenal (Codeina+Fenobarbital)
Solphadeine
Panademina(Codeia+Paracetamol)
Ardimex(Codeina+Ibuprofen)
 LEAN,
Purple drank,
Purple jelly, Sizzurp,
Dirty sprite
Lean-ul sau „băutură mov” este un drog recreațional ce are la bază siropul
de codeină în amestec cu băuturi carbogazoase. Aceasta băutură a fost
popularizată de comunitatea hip-hop încă din anul 1990 avându-și
originile în America de Sud.
Siropul de tuse folosit se eliberează doar pe bază de prescripție medicală,
substanțele active fiind codeina si prometazina. Acest sirop, utilizat în doze
mult mai mari decât cele recomandate medical, este în mod obișnuit
amestecat cu ingrediente cum ar fi băuturile răcoritoare Sprite, Mountain
Dew sau Fanta de struguri și opțional jeleuri gumate pentru un gust mai
dulce.
Producătorul de muzică din Houston, DJ Screw, a fost primul care a
popularizat aceasta combinație. Lean-ul a câștigat mai întâi popularitatea
pe scena rapului underground din Houston, în care muzicianul Big Hawk a
declarat că a fost consumat încă din anii 1960 și 1970. Ulterior, se va
răspândi în alte state din sud. În iunie 2000, single-ul "Sippin' on Some
Syrup” semnat Three 6 Mafia a adus termenul "băutură mov" la o audiență
de nivel național. În 2004, Universitatea din Texas a constatat că 8,3%
dintre elevii din gimnaziu din Texas au luat sirop de codeină pentru a
obține stare de euforie.
Lean-ul s-a dovedit cauza mortți unor consumatori celebri. Potențial mecanism
letal al supradozării este dat de depresia respiratorie sau stop cardiac. Este
cunoscut riscul asocierii deprimantelor SNC cu alcoolul, acesta fiind principalul
mod de consum al acestei băuturi.
DJ Screw, care a popularizat băutura pe bază de codeină, a murit după o
supradoză cu codeină-prometazină-alcool pe 16 noiembrie 2000, la câteva luni
după la lansarea single-ulului "Sippin' on Some Syrup”.
Metadona
Metadona este un agonist opioid de
sinteză prescris ca și calmant sau ca
substitut pentru dependența de narcotice,
cum ar fi heroina.
În ciuda eficacității sale demonstrate,
metadona este contestată, totuși, ca
tratament al dependenței opioide, pentru
că menține substanțial dependența fizică;
astfel unele comunități au restrâns sau
chiar au interzis tratamentul cu metadonă.
Metadona a fost sintetizată
în Germania, în jurul anilor 1937–1939.
Produsul a fost comercializat sub numele
de Dolophine, reunind latinescul „dolor”
cu partea a doua a prenumelui Adolf.
Metadona se află pe lista OMS
medicamentelor esențiale.
Pulbere cristalina
alba, fara miros, cu Doze Administrare
gust amar
Solubila in apa.
10-20 mg/zi Per os, intramuscular si
Insolubila in eter si
sub cutanat(puternic
glicerina
iritant) sub forma de
clorhidrat
FARMACOCINETICA
absorbţie p.o. uşoară (lipofilie mare); Bd bună (70-95%);

biotransformare hepatică prin N-demetilare, la metaboliţi inactivi; -

legare de proteinele plasmatice în procent înalt (90%)

legare de proteinele tisulare, cu posibilă acumulare în ţesuturi la

administrare repetată şi eliberare lentă, cu mare variabilitate
interindividuală; eliminare renală;

Timp de înjumătăţire lung , datorită procentului mare de

legare de proteinele plasmatice (90%) şi tisulare. Durată relativ lungă,
cu variabilitate mare (4-48 h) şi cu tendinţă la cumulare;
Actiune:
analgezic cu eficacitate maximă şi potenţă relativ similare cu morfina, dar durată
mai mare.
Latenţa cca 45 min.; Durata relativ lungă (6-8 ore), cu largă variabilitate.

Avantaj! Euforizant şi toxicomanogen mai slab, comparativ cu morfina.

Atenţie!
Sindromul de sevraj este mai temperat, dar cu debut mai lent, manifestându-se
după 36-72 de ore şi cu durată mai lungă extinsă la cca 2 săptămâni (datorită Tl/2
lung, cu tendinţă la cumulare);

Indicaţii:
- dureri intense;
- tratamentul toxicomaniei la morfină şi derivaţii săi.

Atenţie! Administrare p.o., după masă sau cu lapte nu este indicată (deoarece este
iritant gastric), iar în tratament injectabil de lungă durată, se alege calea i.m.,
(calea s.c. provoacă iritaţie puternică şi durere).
Produse Farmaceutice

SINTALGON: cp. 2,5 mg

METHADONE: sol. orala 1mg/ml
 Folosită ca tratament substitutiv pentru dependența de
opiacee, metadona este un medicament care scade
sensibilitatea, reacția la durere, anxietatea și produce o stare
de bine. Creșterea dozei trebuie făcută progresiv până la
nivelul la care toți receptorii sunt blocați.
Unele persoane care inițial folosesc metadona ca tratament
pentru a renunța la heroină, ajung să crească nejustificat doza
de metadonă pentru a evita disconfortul emoțional sau fizic
și ajung la doze care pun în
pericol starea generală de
sănătate.
Este unul dintre cele
mai importante motive
pentru care tratamentul
substitutiv cu metadonă
trebuie supravegheat.
• Metadona nu este contraindicată în cazul sarcinii ci, din contră,
este singurul tratament de substituţie recomandat femeilor
însărcinate.
• Singurul pericol real pentru făt este oprirea bruscă a
administrării opiaceului, în special în primul şi în ultimul
trimestru al sarcinii. Este posibil ca noul născut să poată
prezenta un sindrom de sevraj, însă acesta este uşor de tratat,
cu condiţia ca echipa medicală de la maternitate să fie prevenită.
 Nalorfina
Nalorfina este un
analgezic opiod derivat
de morfină. Acesta a fost
introdus in terapeutică în
1954 și a fost utilzat drept
antidot în cazuri de
supradozare cu opioide.
Substituţia în molecula
morfinei a grupării metil
de la atomul de azot cu
gruparea metiletenă
determină acțiunea sa de
antagonist pe receptorii µ
și agosnist pe receptorii K.
Farmacodinamie:
Antagonist competitiv al opiaceelor la nivelul receptorilor µ şi agonist al
receptorilor K. La organisme neobişnuite cu morfinomimetice,
administrată imediat după acestea, nalorfina înlătură sau diminuă cele
mai multe din efectele supradozei: euforia, somnolenţa, analgezia,
inhibiţia respiraţiei, bradicardia, mioza, hipotermia, voma şi constipaţia.

Farmacocinetică:
După injectare i.v. difuzează în ţesuturi, traversează bariera hemato-
encefalică şi placentară; metaboliţii sunt eliminaţi renal.

Farmacotoxicologie:
La organisme normale are efecte slabe, asemănătoare calitativ cu ale
morfinomimeticelor: greaţă, constipaţie; sedare, somnolenţă, uneori
halucinaţii; scăderea frecvenţei respiraţiilor şi a volumului respirator
(diminuă sensibilitatea centrului respirator la C02); uşoară bradicardie şi
hipotensiune; analgezic slab; scade temperatura corpului. La toxicomani
(în absenţa supradozei de opiacee), nalorfina determină apariţia unui
sindrom de abstinenţă cu maximum de intensitate la 30-45 minute şi
durată de câteva ore.
Farmacoterapie:
✧Intoxicaţia acuţă cu opiacee naturale şi sintetice
✧la nou-născuţi pentru înlăturarea inhibiţiei respiratorii datorată morfinomimedcelor
administrate mamei în timpul travaliului

Adm i.v. 5-10 mg la 10-15 minute, maxim 40 mg

Produse farmaceutice:
NALOROPHINE: sol. Inj. 5mg/ml
Testul de nalorfină (pupilei) pentru abuzul de stupefiante este utilizat pe
scară largă în California. Se bazează pe capacitatea nalorfinei de a
produce midriază la subiecții care au luat recent medicamente
asemănătoare morfinei și pentru a produce mioză în celelalte cazuri. De
obicei, testul va detecta mai puțin de 15 mg de morfină sau alte doze
comparabile de alte stupefiante timp de câteva ore, cu excepția
situațiilor speciale. Este și mai compliant pentru detectarea utilizării
cronice a narcoticelor. Un pupilometru simplu este adecvat pentru
măsurarea schimbărilor în dimensiunea pupilei care rezultă din
administrarea de nalorfină.
Analiza pentru narcotice în urină prin cromatografie în strat subțire este
de asemenea utilizată, fie singură, fie împreună cu testul pupilei, pentru
detectarea abuzului de droguri. Într-un studiu care a inclus multe probe
de urină de la subiecți care au avut testul de nalorfină negativ, corelația
dintre testul pupilei și analiza urinei a fost bună (85%). Atunci când
analiza urinei a fost utilizată pentru a confirma suspiciunea de consum
de droguri care rezultă dintr-un test pozitiv de nalorfină, acordul inter-
metodă a scăzut la aproximativ 50% din diferite motive. Chiar și așa,
utilizarea acestui test pentru screening și analiza urinei pentru confirmare