A PHASE 3 RANDOMIZED PLACEBO-CONTROLLED

TRIAL TO ASSESS THE EFFICACY AND SAFETY OF

IPRAGLIFLOZIN AS AN ADD-ON THERAPY TO
METFORMIN IN RUSSIAN PATIENTS WITH
INADEQUATELY CONTROLLED TYPE 2

Disusun Oleh:
ABI RAFDI ZHAFARI
1102013002
Kelompok 2
dr. Erlina Wijayanti, MPH, DipIDK
SKENARIO
SKENARIO
Ny. R usia 59 tahun, datang ke Puskesmas Kecamatan Cempaka putih diantar oleh anaknya.
Pasien mengeluh nyeri pada jari-jari tangan dan kaki sejak 3 bulan yang lalu. Keluhan disertai
kepala pusing, mual, dan kesemutan pada daerah jari-jari tangan serta kaki. Sebelumnya pasien
memang memiliki riwayat DM, pasien terdiagnosa DM 3 tahun yanglalu saat memeriksa dirinya
di RS Islam Jakarta. Pasien pernah dirawat 4 bulan yang lalu dan pasien mengatakan pada saat itu
gula darah sewaktu pasien (GDS) 500 mg/ dl. Dokter kemudian mendiagnosa pasien dengan
neuropati DM dan memberikan terapi berupa metformin 500mg dan vitamin B 12. Pasien
bertanya kepada dokter apakah dengan pemberian obat metformin saja dapat menurunkan
kadar gula atau perlu terapi kombinasi? Dokter kemudian melakukan pencarian bukti ilmiah
menggunakan metode Evidence Based Medicine.
Pertanyaan (foreground
question)

Apakah dengan pemberian obat metformin saja dapat menurunkan kadar

gula atau perlu terapi kombinasi?
PICO
Population/Population/Problem
P Wanita dewasa dengan diabetes mellitus tipe 2

Intervention
I Metformin combination

Comparison
C Placebo + Metformin

Outcomes
O Metformin dengan kombinasi obat lain memiliki efek menurunkan kadar gula
lebih tinggi dibandingkan dengan metformin saja
 Pencarian Bukti Ilmiah

Alamat website : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

Type of question : theraphy
Type of study : double-blind, randomised
Kata kunci : diabetes mellitus type 2 and metformin combination and
placebo and efficacy
Limitasi : 5 years (2014-2019) dan free full text
Hasil Pencarian : 32 artikel
DIPILIH ATRTIKEL
A phase 3 randomized placebo-controlled trial to assess the efficacy and safety of ipragliflozin
as an add-on therapy to metformin in Russian patients with inadequately controlled type 2
Review Journal
ABSTRACT
Aim: To assess the efficacy and safety of ipragliflozin as add-on therapy to metformin inRussian patients with
type 2 diabetes mellitus.

Methods: In this double-blind study conducted in 14 centers in Russia, 165 patients wererandomized 2:1 to
ipragliflozin (50 mg/day) or placebo for 24 weeks while continuing metformin.Patients who had HbA1c _ 7.0%
(53 mmol/mol) atWeek 12 received open-label ipragliflozin(50 mg/day) in addition to the blinded drug from
Week 12–24.

Results: Significant reductions in HbA1c and body weight from baseline toWeek 12 in favor of ipragliflozin
were observed (adjusted mean difference to placebo: _0.3% (_3 mmol/mol),P = 0.048 and _1.34 kg, P <
0.001, respectively). The incidence of AEs was similar in both groups. Uptitration to 100 mg/day ipragliflozin
led to a further reduction in body weight (mean change from Week 12: _0.65 kg, P = 0.004) and an additional
13% (9/69) of patientsachieving HbA1c < 7.0% (53 mmol/mol) at Week 24. Incidence of AEs was similar
among patients receiving ipragliflozin 50 mg/day (23.7%) and 100 mg/day (24.6%).

Conclusion: Ipragliflozin 50 mg/day added to metformin significantly reduced HbA1c and body weight after
12 weeks and showed a safety profile comparable to placebo. Uptitration to 100 mg/day improved clinical
outcomes with no additional safety concerns.
Critical Appraisal
VALIDITY
1.Menentukan ada atau tidaknya randomisasi dalam
kelompok dan teknik randomisasi yang digunakan
Jawab : Ya, terdapat randomisasi pada penelitian di jurnal tersebut.
Alasan : Halaman 1, abstract, Paragraf 3
2.Menentukan ada atau tidaknya pertimbangan dan
penyertaan semua pasien dalam pembuatan kesimpulan
A. Mengidentifikasi lengkap atau tidaknya follow-up
Jawaban : Ya, follow up dilakukan setiap minggu 0-12 dan 12-24
Alasan : Halaman 4, Methods, diagram
2.Menentukan ada atau tidaknya pertimbangan dan
penyertaan semua pasien dalam pembuatan kesimpulan
B. Mengidentifikasi ada atau tidaknya analisis pasien pada kelompok randomisasi semula
Jawab : Ya, ada analisis pasien pada kelompok randomisasi semula
Alasan : Adanya kriteria inklusi dan eksklusi pada pasien. Halaman 2,
3.Mengidentifikasi ada tidaknya blinding pada pasien,
klinisi, dan peneliti

Jawab : Ada blinding pada pasien, klinisi dan peneliti

Alasan : Halaman 2, study design and treatment, Paragraf 2
4.Menentukan ada atau tidaknya persamaan pada kedua
kelompok di awal penelitian

Jawab : Tidak terdapat persamaan signifikan pada kedua kelompok.

Alasan : Halaman 4, Results
5.Menentukan ada tidaknya persamaan perlakuan pada
kedua kelompok selain perlakuan eksperimen

Jawab : Tidak didapatkan persamaan perlakuan pada kedua kelompok selain

perlakuan eksperimen.
Critical Appraisal
IMPORTANCE
1. Menentukan besarnya efek terapi

Tidak Ada
Obat Efek Terapi Jumlah
Efek Terapi

Metformin +
107 (a) 2 (b) 109(n1)
Ipragliflozin

Placebo +
50(c) 5 (d) 55(n2)
Metformin

Total 157 8 165

1. Menentukan besarnya efek terapi
a) Experimental Event Rate (EER)
Proporsi outcome pada kelompok eksperimental
Rumus: a/a+b : 107/109 = 0,98

b) Control Event Rate (CER)

Proporsi outcome pada kelompok control
Rumus: c/c+d : 50/55 = 0,90

c) Relative Risk (RR)

Perbandingan antara insiden penyakit yang muncul dalam kelompok terpapar dengan insiden
penyakit yang muncul dalam kelompok tidak terpapar
Rumus: EER/CER: 0,98/0,90 = 1,08

d) Odds Ratio (OR)

Rumus: ad/bc : (107x5)/(2x50) = 5,35
1. Menentukan besarnya efek terapi

e) Relative Risk Reduction (RRR)

Berapa persen terapi yang diuji memberikan perbaikan dibanding kontrol
Rumus: 1-RR : 1 – 1,08 = 0,08

f) Absolute Risk Reduction (ARR)

Beda proporsi kesembuhan atau kegagalan antara terapi eksperimen dan kontrol
Rumus: CER – EER : 0,90 – 0,98 = 0.08

g) Number Needed to Treat (NNT)

Berbeda jumlah pasien yang harus diterapi dengan obat eksperimental untuk memperoleh
tambahan satu kesembuhan atau menghindari kegagalan
Rumus: 1/ARR : 1/0.08 = 12,5
 2.Menentukan presisi estimasi efek terapi (95% CI)

Standar error ARR (SEARR)=

= √0,001= 0,0316

Upper limit of 95% CI for ARR (UARR)
Lower limit of 95% CI for ARR (LARR)
Upper limit of 95% CI for NNT (UNNT)
Lower limit of 95% CI for NNT (LNNT)
Confidence Interval 95% = 14-50
= ARR + 1,96 SEARR =0,08 + 1,96 x 0,031 = 0,069
= ARR – 1,96 SEARR = 0,08 - 1,96 x 0,0412= 0,019
= 1/LARR=1/0,02 =50
= 1/UARR=1/0,16 = 14
1.Menentukan kemungkinan penerapan pada pasien
(spectrum pasien dan setting)
Pada kasus pasien wanita dewasa dengan diabetes neuropati yang mengonsumsi
metformin, dapat ditambahkan obat terbaru ipragliflozin dapat menurunkan kadar
HbA1c secara signifikan dibandingkan terapi metformin saja. Efek samping yang
didapatkan dari penggunaan ipragliflozin sangatlah minimal
2.Menentukan potensi keuntungan dan kerugian bagi
pasien
• Keuntungan : Penggunaan metformin kombinasi dengan
ipragliflozin memberikan efek yang signifikan dibandingkan dengan
terapi metformin saja. Penggunaan ipragliflozin juga sangat aman dan
tidak menimbulkan efek samping yang berarti

• Kerugian : obat iprgliflozin termasuk obat oral antidiabtic

terbaru sehingga harga nya mahal dan ketersediaan obat cenderung
sedikit di indonesia