REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA

UNIVERSIDAD DEL ZULIA

FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS
CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA

HORMONAS
SEXUALES

Junio, 2016
HORMONAS
FEMENINAS
CICLO MENSTRUAL
 CICLO
MENSTRUAL
ESTROGENOS
HORMONAS SEXUALES
Biosíntesis de estrógenos
 ESTROGENOS
Receptores (ERα y ERβ)
Distribución de los receptores de estrógenos según órganos y sistemas

Nilsson S and Gustafsson J. 2011. Estrogen Receptors: Therapies

Targeted to Receptor Subtypes. Clinical Pharmacology &
Therapeutics; 89:44-55
 ESTROGENOS
Mecanismos de acción

(2,3)
NO GENOMICO
(respuesta rápida)

(1)
GENOMICO
(respuesta lenta)
 ESTROGENOS
Acciones

Acciones en el • Cambios puberales en niñas y la aparición de las características

desarrollo sexuales secundarias.

• Estimulan la secreción de glándulas vaginales.

Efectos cíclicos
en el aparato • Intensifican la cantidad de moco cervical y su contenido hídrico.
reproductor • Endometrio: fase de proliferación (el endometrio prolifera, se
vasculariza, aumenta de espesor y las glándulas se hipertrofian).
• ↑ la contractilidad de los músculos de la trompa.
• Estimulan las contracciones rítmicas del miometrio.

Efectos sobre la • Inhiben la secreción de FSH.

hipófisis • Estimulan la liberación de LH.
• A dosis altas inhiben la secreción de todas las gonadotrofinas.
• Inhiben la secreción de la prolactina hipofisiaria (a dosis altas).
 ESTROGENOS
Acciones

• Regulan de manera directa a los osteoblastos, ↑ la síntesis de colágeno

Hueso
tipo I, osteocalcina, osteopontina, osteonectina, fosfatasa alcalina y otros
marcadores propios de osteoblastos diferenciados.
• Prolongan la supervivencia de los osteocitos (inhiben su apoptosis).
• ↓ el número y actividad de los osteoclastos (↑ apoptosis).
• Cierre de epífisis.

Carbohidratos • No tiene grandes efectos. Pueden ↓ o alterar la tolerancia a la glucosa

• ↑ los niveles séricos de triglicéridos.

Lípidos
• ↓ los niveles séricos totales de colesterol; ↑ HDL y ↓ LDL

• ↑ niveles plasmáticos de globulinas ligadoras de cortisol, de tiroxina y

Proteínas
de hormonas sexuales.
• Producen un pequeño ↑ en los factores de coagulación y ↓ niveles de
factores de anticoagulación
 ESTROGENOS
Acciones

• Alteran la composición de la bilis: incrementan la secreción de

Bilis
colesterol y disminuyen la de ácidos biliares (espesamiento de la bilis,
posible calculogénesis vesicular).

• Disminuyen los niveles de renina plasmática, ECA y endotelina 1, y la

Otros
expresión del receptor AT1 de angiotensina II.
(a largo plazo)
• Pared vascular: inducen la ON sintasa, incrementa la
producción de prostaciclina.
• Retención de agua y sal, efecto mineralocorticoide.
• Inducen la síntesis de receptores de progesterona.
 HORMONAS SEXUALES
Estrógenos

• Estrógenos naturales:
– Estradiol
– Estrona
– Estriol
– Estrógenos conjugados
(equinos):
• Equilina
• Equilenina

• Estrógenos sintéticos:
– Etinilestradiol,
– Mestranol,
– Quinestrol

• Estrógenos sintéticos no
esteroideos:
– Dienestrol
– Dietilestilbestrol,
– Clorotrianiseno,
– Metalenestril, etc.
 ESTROGENOS
Farmacocinética
• Preparados: Oral. Parches cutáneos. Spray. Crema, comprimidos, óvulos y anillos
vaginales.
• Absorción satisfactoria (naturaleza lipofílica).
• Administración oral: Biodisponibilidad baja por su amplio metabolismo hepático de
primer paso (estrógenos naturales). Etinilestradiol mayor biodisponibilidad.
• Se ligan extensamente a proteínas plasmáticas:
– Estradiol y otros estrógenos naturales a la SHGB y a la albúmina (< proporción).
– Etinilestradiol a la albúmina sérica, no a la globulina.
• Metabolismo: variable. Biotransformación rápida en hígado.
– Estradiol → Estrona → Estriol (principal metabolito en orina, también se
excretan sus conjugados con glucurónido y sulfato).
• Recirculación enterohepática: Conjugación con sulfato y glucurónido (hígado) →
Secreción por la bilis → Hidrólisis (intestino) → Resorción
 ESTROGENOS
Usos

• Hipogonadismo primario femenino.

• Hormonoterapia en la menopausia:
menopausia
Beneficios: Aplaca síntomas vasomotores,
Previene fracturas y atrofia del aparato urogenital
Estrógeno + progestágeno si hay útero
Estrógeno solo si el útero fue extirpado
Estrógenos conjugados, preparados tópicos.

• Anticoncepción (Etinilestradiol, combinado con progestágenos)

• Osteoporosis
 ESTROGENOS
Efectos adversos
• Náuseas y vómitos.
• Plétora, hipersensibilidad y edema de las mamas.
• Elevación de triglicéridos plasmáticos.
• Aumento en el riesgo de enfermedad vesicular (litiasis).
• Incrementan el riesgo de enfermedad tromboembólica.
• Migraña intensa.
• Reactivación o exacerbación de endometriosis.
• Retención hidrosalina: edema, agravamiento de HTA, ICC.
• Estrógenos y cáncer:
– Exposición a estrógenos durante el I trimestre de embarazo: > incidencia de
adenocarcinoma vaginal y cervicouterino en la descendencia femenina. ↑
incidencia de anormalidades no cancerosas en genitales (ambos sexos).
– Estrógenos sin antagonismo en menopáusicas incrementa de 5 a 15 veces el
riesgo de desarrollo de cáncer endometrial.
– Combinación estrógeno-progestágeno incrementa el riesgo de cáncer mamario
(por acción del progestágeno).
 ESTROGENOS
Contraindicaciones
• Neoplasias dependientes de hormonas (carcinoma de endometrio,
carcinoma mamario o con alto riesgo de este).
• Hemorragia vaginal de causa desconocida
• Enfermedad hepática grave o de vesícula biliar
• Antecedente de tromboembolismo
• Hábito tabáquico intenso.
 MODULADORES SELECTIVOS
DEL RECEPTOR DE ESTROGENO
(SERM) Y ANTIESTROGENOS
(SERM, Selective estrogen receptor modulators)
 MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR DE ESTROGENO
(SERM)

• Compuestos con acciones histoselectivas:

– Acciones estrogénicas beneficiosas en algunos tejidos (hueso, encéfalo)
– Acción antiestrogénica en tejidos como mama y endometrio (tejidos donde la
actividad estrogénica pudiera ser dañina, p.e. carcinogénesis)
• Aplicaciones:
– Cáncer de mama (tamoxifeno)
– Osteoporosis (raloxifeno)

(+) efecto; (-) sin efecto

TAMOXIFENO
Mecanismo de acción
 TAMOXIFENO
• Farmacocinética: Administración oral. t1/2 prolongada, metabolismo hepático
(metabolitos activos), excreción: heces (conjugados del metabolito).

• Efectos:
– Inhibe la proliferación de células cancerígenas de mama, ↓ número y tamaño.
– Estimula la proliferación de células endometriales
– Inhibe la resorción ósea
– ↓ niveles de colesterol total y LDL, no aumenta HDL.

• Efectos adversos:
– ↑ riesgo de trombosis venosa profunda y
embolia pulmonar.
– ↑ riesgo de carcinoma endometrial.
– Otros: bochornos, cataratas, náuseas.

• Aplicaciones terapéuticas: Cáncer de mama

 RALOXIFENO
• Farmacocinética: rápida absorción oral, baja biodisponibilidad), t1/2: 28 horas,
metabolismo hepático: glucuronización, excreción: heces.

• Efectos:
– Inhibe la resorción ósea
– ↓ niveles de colesterol total y LDL, no aumenta HDL.
– No origina proliferación ni engrosamiento de endometrio
– Efectos antiproliferativo en algunos tumores mamarios que tienen receptores de
estrógeno
– No corrige efectos vasomotores de la menopausia

• Efectos adversos:
– Bochornos, calambres en extremidades
– ↑ riesgo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar

• Aplicaciones terapéuticas: Osteoporosis

PROGESTAGENOS
 PROGESTERONA
Acciones

• ↓ frecuencia de los pulsos de GnRH (efecto anticonceptivo)

• ↓ proliferación endometrial estimulada por estrógenos. Endometrio secretor.

• Producción de moco cervical escaso y viscoso.

• Protectora del embarazo. Suprime la menstruación y la contractilidad uterina

• Induce proliferación de acinos mamarios (junto con los estrógenos)

• Aumenta la temperatura corporal basal.

• ↑ insulina (basal y postprandial), no altera tolerancia a glucosa (norgestrel si)

• Facilita el depósito de grasa, ↑ LDL y puede ↓ HDL (leve).

19-norprogestágenos efecto más intenso en lípidos por acción androgénica

• ↓ efectos de la aldosterona en túbulos renales → < reabsorción de Na+ → intensifica

secreción de mineralocorticoides en corteza suprerrenal.

• Efecto hipnótico y depresor sobre SNC

 PROGESTAGENOS
Farmacocinética
Progestágenos, progestinas o gestágenos:
Grupo de fármacos de origen sintético que tienen la propiedad común de inducir
modificaciones endometriales similares a las producidas por la progesterona.

• Administración
• Oral
• Intramuscular: solución oleosa
• Gel vaginal
• Dispositivo intrauterino de liberación lenta
• Alta unión a proteínas (90%): albúmina, CBG y SHBG (varía en cada compuesto)
• Vida media: Progesterona: 5 min. Progestágenos sintéticos: más largas.
• Metabolismo hepático.
• Excreción renal.
 PROGESTAGENOS
Clasificación

DERIVADOS
DERIVADOSDE
DELA
LA DERIVADOS
DERIVADOSDE
DELA
LA DERIVADOS
DERIVADOSDE
DELA
LA
PROGESTERONA
PROGESTERONA TESTOSTERONA
TESTOSTERONA ESPIRONOLACTONA
ESPIRONOLACTONA

PREGNANOS NOR-PREGNANOS ESTRANOS GONANOS

ACETILADOS ACETILADOS Noretindrona Norgestrel Drospirenona

MPA Nomegestrol Noretinodrel Levonorgestrel
Megestrol Linestrenol Desogestrel
Ciproterona Noretindrona Norgestimato
Clormadinona Etonodiol Gestodeno
NO ACETILADOS Etenogestrel
NO ACETILADOS Demegestona Dienogest
Didrogesterona Promegestona Tibolona
Medrogestona Trimegestona
 PROGESTAGENOS
Clasificación según su acción predominante

Boletín de la Sociedad Chilena de Climaterio, Octubre 2004. Vol. 9, Nº 3 Adaptado de Schneider HPG. Climacteric. 2000;3:21-27.
PROGESTAGENOS
Perfil farmacológico
 PROGESTAGENOS
EFECTOS ADVERSOS:
• Perfiles lipídicos desfavorables: ↓ HDL (los de > actividad androgénica)
• Aumento de la presión arterial
• Aumento de incidencia de cáncer mamario

USOS:
• Hormonoterapia (menopausia). Disminuye aparición de hiperplasia y carcinoma
endometrial, causados por la acción de estrógenos no contrarrestada.
• Anticoncepción (solo o combinado con un estrógeno).
• Hemorragias disfuncionales.
• Dismenorrea
• Endometriosis
• Infertilidad
• Parto prematuro
ANTICONCEPTIVOS
HORMONALES
 ANTICONCEPTIVOS HORMONALES
Tipos
 COMBINACIONES DE ESTROGENOS Y PROGESTAGENOS
PREPARADOS:
 Orales:
 Monofásicos: dosis fijas de ambos componentes durante el ciclo
 Bifásicos: dosis de los compuestos cambian una vez durante el ciclo
 Trifásicos: dosis de los compuestos cambian dos veces durante el ciclo
 Inyectables.
 Parches.
 Anillos vaginales.

 PROGESTAGENO SOLO:
PREPARADOS:
 Oral.
 Implante subdérmico.
 Inyectable (IM).

 ANTICONCEPTIVO DE EMERGENCIA
ANTICONCEPTIVOS HORMONALES
Tipos
ANTICONCEPTIVOS ORALES COMBINADOS
Efectos
Suprimen
SuprimenLHLHyyFSH.
FSH.Deprimen
Deprimenlalafunción
funciónovárica,
ovárica,inhibiendo
inhibiendolalaovulación.
ovulación.
Moco cervical espeso y menos abundante
Moco cervical espeso y menos abundante
Cambios
Cambiosenenendometrio,
endometrio,movilidad
movilidadyysecreción
secreciónde
delas
lastrompas
trompas

 Crecimiento mamario leve. Supresión de la lactancia.

 Aumento de los factores VII, VIII, IX y X. Disminución de la antitrombina III.

 Disminución del flujo de bilis. ↑ concentración de colesterol en la bilis. ↑

síntesis de proteínas fijadoras de hormonas tiroideas y glucocorticoides
(estrógenos)

 Aumento del gasto cardíaco. Aumento de la presión arterial y aumento de la

frecuencia cardíaca.
ANTICONCEPTIVOS ORALES COMBINADOS
Efectos
 Alteración de la tolerancia a la glucosa: incremento de los niveles de
glicemia e insulina en ayunas y postprandial. Los ACO a dosis bajas
pueden mejorar sensibilidad a la insulina.

 ↑ TG y colesterol. ↑ HDL ↓ LDL (estrógenos dosis altas). Progestágenos:

efecto antagónico. Preparados combinados: ↑ leve de TG.

 Aumento de la pigmentación cutánea (melasma). Acné (progestágenos

19-nor). Disminución de la producción de sebo y acné.
ANTICONCEPTIVOS ORALES COMBINADOS
Efectos adversos

 LEVES:
 Náuseas.
 Mastalgia.
 Edema.
 Cambios en las proteínas séricas y sobre la función endocrina.
 Cefalea leve. Migraña intensa.

 MODERADOS:
 Sangrado intermenstrual.
 Aumento de peso.
 Aumento de la pigmentación cutánea.
 Acné e hirsutismo (por la actividad androgénica de los progestágenos 19-nor).
 Dilatación ureteral y bacteriuria.
 Infecciones vaginales (más frecuentes y más difíciles de tratar).
 Amenorrea
ANTICONCEPTIVOS ORALES COMBINADOS
Efectos adversos
 GRAVES:
Crisis previas o
 Trastornos vasculares: antecedente familiar.
• Enfermedad venosa tromboembólica Hábito tabáquico.
• IM (>obesas, preeclampsia, HTA, diabetes, fumadoras) Presencia de otros
factores de riesgo
• ECV (>35 años)
 Trastornos gastrointestinales:
• Ictericia colestásica
• Colecistitis
• Colangitis
• Adenomas hepáticos
• Enfermedad isquémica intestinal
 Depresión.
 Cáncer.
• ↑ el riesgo de cáncer cervicouterino (+ 5 años de uso, VPH)
• ↑ incidencia de adenoma hepático y carcinoma hepatocelular
ANTICONCEPTIVOS ORALES COMBINADOS
Beneficios adicionales
• ↓ incidencia de cáncer de ovario y endometrial

• ↓ incidencia de quistes de ovario y enfermedad fibroquística benigna de mama

• Beneficios sobre la menstruación:

 Menstruación más regular,

 ↓ del sangrado menstrual (y con ello previene posible anemia ferropénica),

 ↓ de la frecuencia de dismenorrea.

• ↓ incidencia de enfermedad inflamatoria pélvica y embarazos ectópicos

• Aplaca la endometriosis

• Mejoría del acné e hirsutismo

ANTICONCEPTIVOS ORALES COMBINADOS
Contraindicaciones
CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS

 Presencia o antecedente de enfermedad tromboembólica, enfermedad

cerebrovascular, IM, arteriopatía coronaria o hiperlipidemia congénita.
 Carcinoma, identificado o sospechoso, de mama
 Carcinoma del aparato reproductor u otras neoplasias que dependan de hormonas
 Sangrado vaginal de etiología desconocida
 Embarazo identificado o sospechado
 Tumores de hígado (pasado o actual) y hepatopatías.
 Mujeres mayores de 35 años que fuman intensamente (más de 15 cigarrillos al día)

CONTRAINDICACIONES RELATIVAS
 Migraña
 Hipertensión
 Diabetes
 Antecedente de ictericia obstructiva del embarazo y vesiculopatías
ANTICONCEPTIVOS ORALES COMBINADOS
Precauciones
 No deben utilizarse para tratar la hemorragia vaginal de origen desconocido.

 Deben evitarse o utilizarse con precaución en: hepatopatía, asma, eccema, migraña,
diabetes, hipertensión, obesidad, pacientes con hábito tabáquico acentuado

 Los estrógenos pueden aumentar la velocidad de crecimiento de los fibromas.

 Los antimicrobianos pueden disminuir su eficacia.

 Inductores del sistema microsomal hepático disminuyen su eficacia.

 Riesgo de IM mayor en: obesas, preeclámpticas, hipertensas, diabéticas y fumadoras.

 Se recomienda descartar coagulopatías antes de iniciar el tratamiento.

 CONTROLES PERIÓDICOS: examen ginecológico (citología vaginal, examen

mamario), medición de TA, laboratorio (glicemia, perfil lípídico, tiempos de coagulación).
ANTICONCEPTIVOS ORALES COMBINADOS
Interacciones
ANTICONCEPTIVO CON PROGESTAGENO SOLO
 Administración: vía oral, implante subcutáneo e IM.
 Mecanismo de acción:

Inhibe
Inhibelalaovulación
ovulación(60
(60aa80%).
80%).
Espesamiento
Espesamiento del moco cervical(↓(↓penetración
del moco cervical penetraciónde
deespermatozoides)
espermatozoides)
Alteraciones en el endometrio que impiden la implantación
Alteraciones en el endometrio que impiden la implantación

 Efectos adversos:
 Sangrado intermenstrual y cefalea (más frecuentes),
 Cambios en el ánimo y peso (↑ de peso),
 ↓ HDL ↑ LDL.
 ↓ de la tolerancia a la glucosa (reversible).
 Otros: Mareos, distensión abdominal, acné
 Implantes: infección, irritación local, dolor.
 ANTICONCEPTIVOS DE EMERGENCIA
 Administración: vía oral.
 Mecanismo de acción:

Inhibe
Inhibeooretrasa
retrasalalaovulación.
ovulación.Altera
Alteralalareceptividad
receptividaddeldelimplante
implantepor
porparte
partedel
delendometrio.
endometrio.
Interfiere
Interfiere en funciones del cuerpo amarillo. Altera transporte de espermatozoides,óvulo
en funciones del cuerpo amarillo. Altera transporte de espermatozoides, óvulo
ooembrión por las trompas. Efectos en la fecundación.
embrión por las trompas. Efectos en la fecundación.

 Efectiva si se administran en las primeras 72 horas posteriores al coito, aumentando la

eficacia mientras más pronto se administre.
 Efectos adversos:
• Náuseas y vómitos (más frecuentes).
• Otros: cefalea, mareos, hipersensibilidad mamaria,
cólicos abdominales, calambres.
 Más utilizado: levonorgestrel.
HORMONAS
MASCULINAS
TESTOSTERONA
TESTOSTERONA
Metabolismo
TESTOSTERONA
Mecanismo de acción
 TESTOSTERONA
Acciones fisiológicas y farmacológicas
• Periodo embrionario: virilizan el tracto urogenital
• Periodo neonatal: funciones del SNC.
• Pubertad:
– ↑ tamaño testicular y del pene, aparición de caracteres sexuales secundarios.
– Aumento de estatura, aumento del desarrollo muscular,
– Aumento de la secreción de las glándulas sebáceas, engrosamiento de la piel,
– Cierre de las epífisis de huesos largos, etc.
• Efectos ANABÓLICOS: Incremento de la fuerza y masa muscular.
• Crecimiento de la próstata
• Estimulación y mantenimiento de la función
sexual.
• Estimula proliferación y diferenciación de
osteoblastos; inhibe actividad de osteoclastos
 ANDROGENOS
Estructura de los preparados para uso terapéutico
 ANDROGENOS
Farmacocinética

• Administración: Oral, IM, transdérmica

• Metabolismo hepático.
• Excreción: principalmente por orina.
• Preparados:
– Administración parenteral: propionato, enantato o cipionato de
testosterona, decanoato o fenpropionato de nandrolona.
– Administración oral: danazol, fluoximesterona, metandrostenolona,
metiltestosterona, oxandrolona, oximetolona, estanozolol.
– Transdérmicos: parches, gel cutáneo (de aplicación en el escroto y
otras áreas)
ANDROGENOS

Kuhn C. 2002 Anabolic Steroids. Recent Progress in Hormone Research;57:411-434.

 ANDROGENOS
Aplicaciones terapéuticas

• Hipogonadismo masculino (esteres de testosterona)

• Edema angioneurótico hereditario (estanozolol, danazol)

• Estados catabólicos y de emaciación (pacientes con SIDA).

• Anemia resistente a otros tratamientos (actualmente se utiliza eritropoyetina)

• Osteoporosis (actualmente se utilizan los bisfosfonatos)

• Mejoría del rendimiento atlético (ABUSO, USO ILÍCITO).

ESTEROIDES ANABOLICOS - ANDROGENICOS
Uso ilícito y abuso

Wu F. 1997. Endocrine aspects of anabolic steroids.

Clinical Chemistry;43(7):1289–1292

Talih F y col. 2007. Anabolic steroid abuse:

Psychiatric and physical costs. Cleveland Clinic
Journal of Medicine;74(5):341-352.
ESTEROIDES ANABOLICOS - ANDROGENICOS
EFECTOS ADVERSOS
• Supresión de la secreción de gonadotropina → disminuye la testosterona endógena y
la producción de espermatozoides → menor fertilidad. Atrofia testicular.

• Retención de Na y agua, edema periférico, exacerbación de ICC

• ↓ HDL ↑ LDL (17 α-alquilados). Pueden ↑ riesgo de enfermedades ateroescleróticas.

• Ginecomastia y eritrocitosis (a dosis altas).

• ↑ riesgo de enfermedad prostática (HPB en hombres de edad avanzada)

• Mujeres: virilización: agrandamiento del clítoris, hirsutismo, acné, voz gruesa,

alopecia frontal, musculatura prominente. Masculinización de feto femenino.

• Niños: virilización, cierre prematuro de epífisis, suspensión del crecimiento lineal.

• Hepatotoxicidad (17 α-alquilados): deterioro de la función hepática, colestasis,

peliosis hepática (poco común), ↑ riesgo de tumores hepáticos.

• Irritabilidad y agresividad, impulsos destructivos y autodestructivos. Dependencia

psicológica.
ANTIANDROGENOS
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANDROGENOS

• Flutamida
• Bicalutamida
• Nilutamida

Utilizados en el tratamiento del cáncer

prostático.

Bicalutamida: menos hepatotóxico,

menos efectos GI que flutamida.

Administración por vía oral

Flutamida, Bicalutamida, Nilutamida

 INHIBIDORES DE LA 5α-REDUCTASA

• Finasteride
• Dutasterida
• Bloquean conversión de testosterona en dihidrotestosterona.
• Administración oral.
• Utilizados en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. Aminoran el
volumen de la próstata y mejora la micción.
• Efecto adverso: Impotencia (poco frecuente)

DIHIDROTESTOSTERONA

Finasteride
Dutasterida

TESTOSTERONA
ESTEROIDES ANABOLICOS
Efectos adversos

Kicman AT. 2008. Pharmacology of anabolic steroids. British Journal of Pharmacology;154:502–521