ETICA E INVESTIGACION

EN SERES HUMANOS

Dr. Andrés Valdivieso D.

Centro de Bioética Escuela Medicina
2014
 ETICA E INVESTIGACION
DIFICULTAD
 Conciliar tres elementos distintos

Conocimiento de la verdad
Génesis

Bien del individuo

Bien de la sociedad E. Kant

 ETICA – INVESTIGACION
Un poco de Historia
 Hipócrates. No trata directamente la
experimentación en seres humanos.
 Pero dice: “Practicaré lo que de acuerdo con mi
habilidad y criterio, considere beneficioso para
mis pacientes y me abstendré de hacerles daño”
 Desde Hipócrates – S. XIX la experimentación no
se distinguió de la práctica médica
 Toda intervención o medicación- de resultado
incierto- era “un experimento”.
 Paracelso (1493-1541) p. ej, se aventuró en
terapias desconocidas.
Philippus Bombast Von Hohenheim (Paracelso)

 “Superior a Celso”
 Alquimista, médico y
astrologo suizo.1493-1541
 Estudió nuevas terapias (ej
Hg-lúes)
 Precursor de la homeopatía
“Lo parejo cura lo parejo”
 Idea “Astrum in corpore”
 “Unicamente un hombre
virtuoso puede ser buen
médico”
Claude Bernard

 1813 – 1878
 Inicios como dramaturgo
 Licenciatura en Medicina
1843
 Control de la glicemia
 Fisiología del páncreas
 “Medio Interno” es
constante-
Autoconservación
 Medicina es también una
Ciencia Experimental
 Un poco de Historia
 1800-1850. Herencia Ccs. S.XVIII
 Tabulación y estadística
 Estetoscopio, termómetro; “Medicina
Experimental”
 1865.C Bernard “Introduction a L’Étude de la
Médicine Expérimentale”
 C. Bernard: “Tenemos el derecho y el deber de
hacer un experimento en un ser humano, cada
vez que ello pueda salvar su vida, curarlo o
beneficiarlo. La moralidad médica consiste en
omitir un experimento que podría ser dañino para
el hombre, aunque el resultado sea de alto valor
científico o útil para la salud de otros”
 ET-INV Un poco de Historia

 C. Bernard no menciona el “C Informado”.

 Aprobó incluso que: “Una mujer
condenada a muerte deglutiera larvas de
gusano ...para saber si ellas se
desarrollaban en el intestino post mortem”
Esta acción no la haría sufrir; la moral
cristiana sólo prohibe hacer daño al
vecino”
 S.XIX: Explosión experimental y ...abusos
1722
Charles Maitland (UK) inoculó viruela a
seis prisioneros a cambio de una
promesa de libertad. Quedaron libres a
fin de año. Uno fue expuesto a la
enfermedad y no enfermó.
 Etica e Invest. Un poco de historia.

 1825
Willliam Beaumont (1785-1853) mantuvo
abierta por 3 años herida a bala gástrica
para observar el tubo digestivo.
“Experiments and Observations on the Gastric Juice and the
Physiology of Digestion, 1838. Maclachlan & Stewart
Edinburgh.
 Búsqueda de Etiología F. Amarilla

Giuseppe Sanarelli (1864-1940) Walter Reed (1851-1902)

Búsqueda de la Fiebre Amarilla
 Giuseppe Sanarelli (1897): bacteriólogo
italiano. Inyectó extractos bacilares
sospechosos en 5 suj sin saberlo ni
consentirlo → cuadro típico, reversible.
 Walter Reed (1900). Expuso 22
voluntarios (Consent Inf +), unos a
extractos, otros a picadura de mosquito
cargado con sangre de pacientes
 William Osler: aprobó experim con C. Inf+
Experimentos de Albert L Neisser (1855-1916)
Experimentos de Albert Neisser
 1898. Dermatólogo y Venereólogo.
Universidad de Breslau.
 Inyectó suero de pacientes sifilíticos en
otros pacientes (especialmente
prostitutas) sin su conocimiento ni
consentimiento
 Se suponía que “vacunaría” contra la lúes.
 Culpó al trabajo de las prostitutas su lúes
y no a las inyecciones.
¿Qué condiciones validaban un experimento
en seres humanos en 1900 ?
 Integridad del Investigador

 Consentimiento Informado

 Objetivo o finalidad aceptable.

 Experimentos de Albert Neisser
Normas prusianas 1900 y alemanas 1931 !
 Neisser fue investigado por el “Public Prosecutor”
y multado por la Corte Diosciplinaria Real
principalmente por no solicitar Consentimiento
Informado.

 El Ministro Prusiano de Religión, Salud y

Educación (1900) estableció normas para la
experimentación en seres humanos.

 El “Reichgesundheitsrat” elaboró más tarde

normas aún más estrictas para la investigación.
Enfatizó el C. Inf, la proporcionalidad entre
riesgo/beneficio y la necesidad de estudios
previos en animales.
 Estudios en Alemania Nazi
¿Qué los enloqueció?
 Enmarcados en la “Higiene racial”, el
antisemitismo y la II Guerra Mundial

 26 tipos de experimentos en prisioneros

de Campos de Concentración.

 Dachau, Auschwitz, Buchenwald,

Sachsenhausen
 Alemania Nazi - Experimentos
 Ingestión agua de mar (Epinger-Gitanos)
 Hipotermia-hipertermia
 Inoculación con bacterias y parásitos
(malaria) para probar eficacia de drogas
 Heridas infectadas ex profeso: estudio gas
mostaza
 Radioterapia experimental
 Efectividad de la radioterapia para castrar
o esterilizar
 Manchuria : Segunda Guerra Mundial

 Japoneses experimentaron con prisioneros chinos

(Manchukuo) Escuadrón 731 QuHist
 Búsqueda de armas biológicas. Se evalúo
resistencia al : ántrax, botulismo, brucelosis,
cólera, fiebre hemorrágica, sífilis, RX.
Juicio de Nüremberg
 Juicio de Nüremberg
 1945. Tribunal “Aliado”. Procesó 23 oficles
 19 Julio 1947. Veredicto del Tribunal
Internacional Militar. Caso: “United States
vs Karl Brandt et al”.
 Declaró culpables a 16/20 médicos
alemanes por: ”Crímenes contra la
Humanidad” y 7 con pena de muerte
 Veredicto contenía 10 puntos que pasaron
a llamarse “Código de Nüremberg”
 Redactado por dos médicos testigos del
juicio: Drs. Leo Alexander y Andrew Ivy.
 Código de Nüremberg
“Normas éticas acerca de experimentación en
seres humanos”
 1. Consent. Voluntario: indispensable
 2. Experimento benéfico para la humanidad; no
se obtiene por otros medios
 3. Experimento debe basarse en estudios previos
animales y los resultados anticipados deben
justificarlo.
 4. Evitar todo daño físico y mental.
 5. Prohibe estudios donde a priori se preveé daño
o muerte, excepto -tal vez- aquellos donde el
investigador sirve como sujeto de estudio.
 Código de Nüremberg
 6. El riesgo asumido no debe superar la magnitud
del problema investigado.
 7. El sujeto en estudio debe estar protegido al
máximo contra todo riesgo.
 8. El investigador debe ser un científico calificado
 9. El sujeto puede abandonar el estudio cuando
estime conveniente.
 10. El investigador debe estar conciente y
preparado para interrumpir el estudio si éste
pone en riesgo la salud o integridad del sujeto
 Contradicciones en USA
 El Código de Nüremberg apareció en numerosas revistas,
incluyendo el Journal of American Med. Association
 AMA estableció tres condiciones básicas para la investigación en
seres humanos (28/Dic/1947):
- Consentimiento
- Experimento previos en animales
- Supervisión médica apropiada
 Se dijo ingenuamente: “la integridad del investigador basta”
 Se continuó estudios que no cumplían normas
(ej. Comisión de Energía Atómica)

 En 1953 NIH Clinical Center inició estudios en

voluntarios sanos.
 1962 sólo 16/52 Dpts de Medicina Interna solicitaban CInformado

 1966. NIH: Nacen los Comités de Etica / Investigación (IRB)

Estudio en Willowbrook State School

 Staten Island, New

York
 Niños con retardo
mental
 Contradicciones: 1954
Willowbrook State School - Saul Krugman
 Institución para niños con retardo mental grave,
financiada por el Estado de N.York
 6000 residentes
77% grave ret mental; 60% sin control esfint.
39% no deambulaban; 30% convulsiones
 Tasa ataque anual hepatitis era: 25/1000 niños.
 Inoculó niños para estudiar Hx natural hepatitis
 Argumento: tarde o temprano se enfermarán
“igual”….
 No los protegió con inmunoglobulinas
 “Facilitó” el ingreso a la Instituc si participaban
 No informó a los padres de los riesgos.
Talidomida

 ¿Desarrollada x nazis como

antídoto al gas sarin?
 Sedante, hipnótico; hoy M
 Se usó antes de hacer
experiencia en seres
humanos
 Teratogénico: 1956-1962:
~8.000 niños nacen en
Europa y Africa con
malformaciones
Jewish Chronic Disease Hospital.

 Brooklyn , USA, 1963

 Estudio: Eventuales
metástasis en ancianos
portadores de
enfermedades crónicas

 Inyección s.c. de células

cancerosas, sin
consentimiento informado
 Declaración de Helsinki
World Medical Association 1964

Distingue:
Investigación médica con fines
diagnósticos/terapéuticos
e
Investigación biomédica
no-terapéutica

No obliga legalmente, sí moralmente

Declaraciones de Helsinki-Asoc Méd.Mundial

 1964 Helsinki
 1975 Tokio
 1983 Venecia
 1989 Hong Kong
 1996 Sudáfrica
 2000 Edimburgo
 2008 Corea
 2013 Brasil
 Desarrollo del Dietilbestrol
1945-1971
 Londres 1938. Estrógeno sintético para prevenir abortos
espontáneos (1945-1971)
 Estudios iniciales (Harvard 1940’s), aunque sin grupo
control, parecían promisorios.
 Estudio Tulane Univ encontró en usuarias > aborto esp y
parto prematuro
 Univ Chicago. 1950-1952. Randomizó DES vs placebo:
usuarias tuvieron más aborto esp y niños peq.
Sin Cons Inf, nadie supo que estaba en un estudio, ninguna
supo lo que recibía !
 1966-1971: 7 casos de carcinoma de células claras en hijas
de usuarias Otros daños: displasia cerv., alt estructura
uterina, infertilidad, sangr peneano, masas testiculares.
Henry K. Beecher (1904-1976)

 Destacado anestesiólogo
(USA)
 Universidad de Harvard

 “Ethics and Clinical

Research” New England J
Medicine 16 Junio, 1966.

 “Research and the

Individual. Human
Studies”. Little
Brown.Boston.1970
 Contradicciones
Artículo de Henry Beecher (NEJM 1966)
 22 ejemplos de experimentos no-éticos
 Exponían a los pacientes a riesgos

exagerados
 Ignoraban el Consentimiento Informado

 Empleaban sujetos pobres o incapacitados

 Suspendían terapia de eficacia reconocida

(randomizar conscriptos con amigdalitis a

PNC/placebo para conocer incidencia de
fiebre reumática)
Tuskegee, Alabama, USA
 Contradicciones:
Estudio Hx Natural Lúes en Tuskegee
 Pueblo de Tuskegee (Alabama): alta
prevalencia de sífilis.
 USPHS inicia estudio en 1932.
 Seguimiento Hx natural Lúes Latente
no tratada en ~400 hombres negros.
 Posición USA:Lúes afecta SNC en
blancos y sistema CV en negros.
 Europeos pensaban exactamente lo
contrario.
 Contradicciones:
Estudio Hx Natural Lúes en Tuskegee
 Se sabía claramente que el tratamiento de la lúes latente reducía su
progresión y recurrencia.

 Incluyó hombre negros 25-60 a, infectados con sífilis.EF, RX y PL.

 Se les dijo que serían tratados, pero no lo fueron. La PL era un

“tratamiento especial”

 En 1933. Grupo “control” de hombres blancos, sanos no infectados.

 El estudio continúo x 40 años ! A pesar de que en 1944 en USA se inició

terapia antiluética con PNC y que el Código de Nürenberg se redactó en
1947.

 No existió Consentimeinto Inf. Los pacientes “creían estar siendo tratados”

 Población negra lo ha considerado siempre un genocidio.

Tuskegee – Alabama (1932-1972)

 Sin consentimiento
 Vulnerables
 No se dio tratamiento
 Hubo engaño
 Se hizo daño
 No se les compensó
 Murieron más de 100 por falta
de terapia
 Peter Buxton (investigador
PHS) lo hizo público
 Juicio: cada sobreviviente
recibió Rx y $ US 40.000
 1974: Congreso sacó Nat
Research Act!
 1997. B.Clinton pidió perdón…
 USA: Cambios favorables
 Congreso aprobó “Natl. Research Act” 12-7-74
 Establece la: “National Comission for the
Protection of Human Subjects of Biomedical and
Behavioral Research”
 - Distinguió entre Investigación y Tratamiento
- Detalló más el “Consentimiento Informado”
- El argumento de que “Progreso social pasa por
encima de algunos derechos del paciente...out !
- Mayor sensibilidad con investig en sujetos
frágiles
- Comités Etica: Inst Social -Protocolos mejoraron
 Informe Belmont

 16 volúmenes
 Fruto del Trabajo de la “National Comission for
Protection of Human Subjects…..”
 1974-1978
 Da inicio a Corriente”Principialista”
 Insiste en:
 - Respeto por las personas – C. Informado
- Beneficiencia (Riesgo/Beneficio)
- Justicia: apropiada selección de sujetos.
 Ultimos años…..

 1982 Pautas Eticas Internacionales del: Consejo

Internacional de Organizaciones de Ciencias
Médicas (CIOMS).
 1983 Se inicia Epidemia del SIDA
 1991 “Pautas para Revisión Etica de Estudios
Epidemiológicos”
 1993 “Pautas Eticas Internacionales para Inv
Biomédica en Seres humanos”
 2000 Propuesta de Dr. Emmanuel
 INVESTIGACION EN SERES
HUMANOS
Hitos Principales han sido “Reactivos”

#C. Nuremberg → Parte de una Decisión Jurídica

que condenó atrocidades nazis.
#D. Helsinki → Reglamentar Investigación en
pacientes
#Inf.Belmont → Responde a escándalos de
Tuskegee y Willowbrook.
#Normas CIOMS → Aplicar Helsinki en países en
desarrollo.
 Hechos  Normas

 Hecho Lo Etico Incorporado Pauta

 Exp. Nazis C. Informado Cod Nüremberg 1947

 Talidomida C. Inform Repr Legal Decl. Helsinki 1964

 Denuncias Comités Et/Inv Decl.Helsinki 1975

Dr. H. Beecher

 Tuskegee Principios Eticos Informe Belmont 1978

 Inv 3er Mundo Universalidad E/Inv Decl.CIOMS 1982

 Entonces:…..

 ¿Se puede prevenir la investigación clinica no

ética?
 ¿Es suficiente con tener Códigos y Normas?

 Probablemente NO….
 Pero lo que importa es mantenerse
“Sensibilizado” Sin Obstruir la Investigación

 Equilibrio Difícil, pero posible…….

 INVESTIGACION EN SERES HUMANOS
PRINCIPIOS

 La verdad científica al servicio de la persona y no

al revés
 Los errores científico-técnicos de un proyecto ya
constituyen limitantes éticas

 Participación libre e informada (Autonomía)

 Promover el bien del otro (Beneficencia)

 Distribuir los eventuales beneficios

con equidad (Justicia)
 Confidencialidad
 REQUISITOS DE CARÁCTER GENERAL
“Para ser Etica una Investigación debe
tener………

E.Emanuel
Relevancia Social o Científica
(“Valor”) pues…..

Los recursos son limitados

Los participantes se están arriesgando (aunque sea
mínimo)
 REQUISITOS DE CARÁCTER GENERAL
“Para ser Etica una Investigación debe
tener………

Validez Científica

Diseño correcto !
Metodología correcta y realizable !
La mala ciencia no es ética !
 REQUISITOS DE CARÁCTER GENERAL
“Para ser Etica una Investigación debe….

Seleccionar en forma Justa a los

participantes
#Pertinentes a la pregunta a responder
(El protocolo lo dictamina, no la vulnerabilidad de los sujetos)

#Todos con la misma oportunidad de participar, salvo criterios de

exclusión.

#Los reclutados pueden beneficiarse de algún resultado positivo, a

menos que hubiera buenas razones científicas para excluirlos.

#Y diseñada reduciendo al mínimo los riesgos pero maximizando los

beneficios sociales y científicos del estudio.
 REQUISITOS DE CARÁCTER
GENERAL….

Adecuada Relación Riesgo/Beneficio

 Minimizar riesgo de participantes

 Maximizar beneficios potenciales para sujetos o la
sociedad
 Beneficios exceden a los riesgos.
 Cuanto mayor el Riesgo, mayor debiera ser la
probabilidad de Beneficio…..
 REQUISITOS DE CARÁCTER GENERAL

Proyectos Evaluados en forma

Independiente

Libre de Sesgos……..
Libre de Conflictos de Interés………
Comités e Instituciones apropiadas
 REQUISITOS:
CONSENTIMIENTO INFORMADO

 Propósito del estudio

 Alternativas al estudio
 Ventajas o beneficios
 Riesgos e inconvenientes
 Libertad para abandonarlo
 Seguridad durante la investigación
 Confidencialidad
 Identificar investigador responsable
 Aclarar gastos y compensaciones
 REQUISITOS:

Respeto Permanente por las

Personas
- Puede retirarse sin sanciones
- Respetando su privacidad
- Proporcionar cualquier información conseguida
después del CI (riesgo o beneficios adicionales)
- Informarlos sobre los resultados y lo que se
aprendió.
- Vigilancia constante de su bienestar
 ETICA E INVESTIGACION
RASGOS DEL INVESTIGADOR Y SU GRUPO
 Honestidad y no fraude !

 Competitividad sana / no enfermiza

 Salud física y especialmente psíquica

No basta con ser inteligente......

 Genuina vocación de investigador

 Genuina humildad (“Estar en la verdad”)

Teresa de Avila
Muchas Gracias !!
 ENSAYO CLINICO
REQUISITOS GENERALES

 Estudios previos favorables en

animal experimental
 Resultados en fases previas (si es
pertinente)
 Consentimiento Informado
 Compromiso del investigador con
pautas éticas
 Puntos Helsinki 2013

Principios Generales
Riesgos, Costos y Beneficios
Grupos y Personas Vulnerables
Requisitos científicos y protocolos de investigación
Comités de Etica e Investigación
Privacidad y Confidencialidad
Consentimiento Informado
Empleo de Placebo
Estipulaciones post ensayo
Inscripción y publicación
Uso de intervenciones no probadas en la práctica clínica
 INVESTIGACION EN SERES
HUMANOS - OBJETIVO
Lograr conocimiento
generalizable, que sirva para:

- Mejorar salud y bienestar de personas

- Aumentar comprensión de biología
humana (aquí sujetos son sólo un medio
para esto, con el riesgo potencial de
explotación)
 ENSAYOS CLINICOS CONTROLADOS
PROBLEMAS ETICOS

 ¿Se justifica iniciar el estudio?

¿ La pregunta es original ?

¿Existe “genuina incertidumbre” (hipótesis nula

honesta) en los expertos, respecto a la nueva
terapia ?

¿Qué dicen la literatura y los ensayos previos?

 ENSAYOS CLINICOS CONTROLADOS
PROBLEMAS ETICOS
Uso de placebos
# No sería ético administrarlos si los pacientes
quedan sin una terapia cuyo beneficio está
fuera de dudas

# Se podrán usar cuando:

- No existe terapia establecida o la
actual tiene demasiados efectos
adversos.
- Los pacientes “control” quedan sometidos al “riesgo
mínimo y breve” y no más.
# Es muy discutible usarlos cuando el grupo “control”
podría recibir (en vez de P) una droga de eficacia parcial o
menos, pero que algo sirve.
 ENSAYOS CLINICOS CONTROLADOS
PROBLEMAS ETICOS
 ¿Los voluntarios deben saber que recibirán
placebo al solicitarles el CI?
Un Consentimiento es válido si la
información es completa

 ¿Cuándo interrumpir el estudio?

Cuando el resultado de un grupo es
claramente superior al otro.
De ahí en adelante...todos los
participantes debieran recibir la mejor de
las terapias.
 ENSAYO CLINICO
REQUISITOS GENERALES

 Relación riesgo/beneficio adecuada

y descripción cuidadosa de ventajas e
inconvenientes del estudio

 Protocolo apropiado

 Aprobación del Comité de Etica e

Investigación Institucional
 ENSAYO CLINICO
REQUISITOS GENERALES
PROTOCOLO APROPIADO

 Objetivos claros.

 Criterios correctos de inclusión / exclusión

 Descripción cuidadosa de duración,

diseño, cálculo del número de
participantes, parámetros a evaluar,
análisis estadístico a emplear.
 PROTOCOLO APROPIADO
ANALISIS DE LA HIPOTESIS
 ¿Es realmente original ?
 El estudio: ¿beneficiará a los sujetos
que invito a participar?
 ¿Permitirá el progreso del
conocimiento?
 ¿Existe suficiente exp.animal previa?
 ¿Me interesa realmente el problema?
 El tema: ¿limita mi libertad de invtg?
 PROTOCOLO APROPIADO
DISEÑO Y ANALISIS DE RESULTADOS
 ¿Cumpliré en el plazo prometido?
 Trabajo: ¿ prospectivo o retrospectivo?
 ¿Está bien elegida la muestra?
 ¿Muestra suficiente ?
 Criterios de inclusión/exclusión: ¿apropiados?
 ¿Puede devenir un embarazo?
 Análisis estadístico: ¿apropiado?
 ¿Evito manipular los datos para probar hipótesis?
 ¿Analizo datos sin dejarme influir por quien
financia el trabajo?
 ¿Estoy abierto a la casualidad?
 PROTOCOLO APROPIADO
PROTECCION DE PACIENTES Y/O
VOLUNTARIOS
 ¿Hay proporción riesgo / beneficio?
 ¿Respeto su privacidad?
 ¿Protejo su integridad física y mental ?
 ¿Serán indemnizados si sufren grave
accidente?
 ¿Tendrán acceso oportuno a resultados?
 Voluntarios sanos: ¿reciben recompensa?
 Existe confidencialidad en manejo de
datos?
 Contradicciones:
Guerra Fría. Vanderbilt Nutrition Study
Hagstrom RM. Am J Epidem. 1969
 Objetivo: determinar en que medida la
nutrición materna afecta el embarazo,
parto y salud infantil
 Mujeres embarazadas recibieron “cocktail”
con hierro radioactivo, sin saberlo, sin dar
Cons Inf. y sin valor nutritivo.
 Mujeres sufrieron rash cutáneo, anemia,
pérdida de cabello, dentadura y cáncer.
 Cuatro niños de muj. expuestas → Cáncer
Ninguno en hijos de muj no expuestas.