Sensibilización Periférica y Central

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 DOLOR CRÓNICO: Neuropático
• En situaciones de dolor crónico, no existe una
relación entre el estímulo doloroso y la
respuesta que causa en el SNC: se produce
una importantísima amplificación de la señal
nociceptiva, que se conoce como
sensibilización neuronal, de forma que la
información transmitida al cerebro origina una
reacción dolorosa desproporcionada. Este
desarreglo se produce tanto a nivel periférico
como a nivel central.
DOLOR CRÓNICO
 Mecanismos
• Mecanismos periféricos
• Mecanismos centrales
• La glía y su relación
• Quimiocinas y dolor neuropático
 MECANISMOS PERIFÉRICOS

• Se generan respuestas humorales y respuesta

vasogenicas.

• El estimulo es PERPETUO.
MECANISMOS PERIFÉRICOS

• En una situación de dolor crónico, sea inflamatorio o

neuropático, la periferia sigue mandando información
nociceptiva hacia el asta dorsal de la médula.

• Entonces la propia neurona envía, desde su soma,

vesículas que liberan tanto sustancia P como el péptido
relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP).
 MECANISMOS PERIFÉRICOS
• Estas dos sustancias se unen a receptores
localizados en neutrófilos, mastocitos y
basófilos.
• Esta unión causa la liberación de una serie de
sustancias proinflamatorias (
prostaglandinas, serotonina, bradicinina y NGF).
• Lo que induce la amplificación de la señal
hacia la médula espinal y los centros
superiores y causa lo que se conoce como
sensibilización periférica.
Sensibilización periférica en situaciones de dolor crónico.
Las flechas blancas indican liberación y las punteadas,
unión a receptor
DISMINUIDO AUMENTO
Aumento de Ca. Potenciales
umbral de
intracelular
descarga de Na
 MECANISMOS CENTRALES
• Existe también una sensibilización central: al llegar la
señal aumentada desde la periferia, se produce una
descarga sostenida en las fibras C.
• A nivel presinaptico hay un incremento en la liberación de
glutamato y sustancia P, que se une a unos receptores
específicos, los receptores NMDA, y más tarde al receptor
metabotrópico del glutamato.
 MECANISMOS CENTRALES

• Al activarse, contribuyen no sólo a despolarizar la neurona

postsináptica, sino a generar una serie de cambios
intracelulares, con expresión de oncogenes, síntesis de
proteínas, activación enzimática (proteincinasas, COX,
etc.), que aumentarán la señal nociceptiva
Sensibilización central en el asta dorsal de la médula en situaciones de dolor
crónico. Las flechas blancas indican liberación y las punteadas, unión a receptor
 PARTICIPACIÓN DE LA GLÍA
• La participación de la glía en el mantenimiento
del dolor neuropático se iniciaría con la presencia
de factor de necrosis tumoral.
• TNFR1. La unión a este receptor favorece una
serie de cambios metabólicos en la neurona, entre
ellos, la síntesis y la liberación de una quimiocina
denominada fractalcina (CX3CL1), que se libera
al espacio intersináptico y se une a un receptor
específico localizado en la membrana microglial,
denominado CX3CR.
 QUIMIOCINAS Y DOLOR

• Como sabemos las quimiocinas son proteínas secretadas y

sus efectos se da a través de receptores acoplados a
proteínas G. Muchas familias y subfamilias de quimiocinas
y sus receptores son conocidos
 QUIMIOCINAS Y DOLOR
• El mecanismo celular por lo cual las
quimiocinas inducen excitación sensorial se
debe al menos a dos mecanismos:
• El primero por medio de la transactivación de los
receptores transitorios de canales de potenciales
cationicos (TRP), como el TRPV1 y TRPA1
• El segundo componente es la inhibición de la
conductancia del potasio que normalmente regula la
excitabilidad neuronal
 QUIMI0CINAS Y DOLOR
• Un buen ejemplo de esto es el rol potencial de
la quimiocina MCP-1 y su receptor CCR2 en
la génesis del dolor neuropático. Se identificó
que MCP-1 activa la despolarización no
dependiente de voltaje, a través de los canales
TRP y también inhibe los canales de voltaje de
salida. También se demostró que MCP-1 vía
CCR2 reduce los efectos inhibitorios del
GABA en las DRG.
 QUIMIOCINAS Y DOLOR
• El TNF-a aumenta la liberación de citoquinas. El
TNF se une a 2 tipos de receptores, el TNFR1 y el
TNFR2
• Otros receptores de citoquinas implicados son los
CXCR3, CXCR4 y CCR5 que también se encuentran
sobre-expresados en algunos modelos de dolor
neuropático.
 QUIMIOCINAS Y DOLOR
• Quimiocinas, glía y dolor crónico:
• Fractalcinas actúan sobre la microglía aumentando su la liberación
de mediadores inflamatorios pro-alodínicos; lo que lleva a
hiperexcitabilidad neuronal y dolor.
• Quimiocinas y otros neurotransmisores:
• Se ha visto que en el dolor neuropático, las quimiocinas reducen la
función del receptor mu de opioides.
• Se ha demostrado también que la encefalina puede disminuir la
activación de receptores de quimiocinas y su producción, por eso
que en el tratamiento del dolor neuropático los opiodes tienen
buenos resultados ya que inducen inmunosupresión a este nivel
• Los dolores • o umbral de
provocados han • umbral de dolor dolor
sido resumidos normal aumentado
con respuestas (hiperalgesia) (hiperpatía).
exageradas a los
estímulos con
un umbral de
dolor reducido
(alodinia)
 CONCLUSIONES
• Las modificaciones fisiológicas que se producen en situaciones de
dolor crónico conducen, todas ellas, a un INCREMENTO MUY
IMPORTANTE DE LA INFORMACIÓN NOCICEPTIVA
transmitida a los centros superiores del SNC
• Se genera una profunda sensación de malestar e incluso
sufrimiento en el paciente con dolor.
• Es de esperar, en cualquier caso, que gracias al mayor
conocimiento de los mecanismos implicados que se va obteniendo,
se pueda desarrollar estrategias farmacológicas cada vez más
perfeccionadas que ofrezcan, a corto y medio plazo, un
tratamiento más eficaz para el dolor crónico.