Bioquímica del Envejecimiento

Dr. Ronald Navarro Oviedo

 Definición
• Proceso biológico que incrementa la susceptibilidad de un
organismo a la enfermedad
• Gradual declinación en la adaptación de un organismo a su
ambiente normal, después del inicio de la madurez
reproductiva
Esperanza de vida:
Paleolítico-era medieval: 25 a 30
años.
Siglo XX: 45 años
Hoy: 67 años
Países desarrollados: 80 años
Teorías de desgaste y envejecimiento
• El cuerpo humano finalmente sucumbe a la acumulación de daño debido a diverso factores
ambientales (agua, oxígeno y luz solar) que reaccionan con las biomoléculas.
• Los mecanismos de reparación y de recambio no son perfectos
• Cierto daño se filtra y se acumula con el tiempo, particularmente en células de vida larga
 1. Las reacciones hidrolíticas pueden dañar
proteínas y nucleótidos
El agua es un nucleófilo débil, pero reacciona con blancos de la célula:
Proteínas: Hidroliza enlaces peptídicos.
Aminoácidos: Hidroliza enlaces amida de las cadenas laterales de
asparragina y glutamina. Se produce cambio de grupo amida neutro por
carboxilo ácido (aspartato y glutamato).
DNA: Los grupos amino de C, A y G, son reemplazados por carbonilo para
formar, uracilo, hipoxantina y xantina, respectivamente.
Produce mutación si no repara la base.
Rotura de enlace glicosídico entre la base y la desoxirribosa. Se crean
sitios abásicos.
Con menor frecuencia hidroliza: Enlaces éster de lípidos, enlaces
glicosídicos, enlaces fosfodiéster
FIGURE 58 1 Examples of hydrolytic damage to biological macromolecules. Shown are a few of the ways in which water can
react with and chemically alter proteins and DNA: (A) Net substitution of aspartic acid via hydrolytic deamidation of the neutral side
chain of asparagine. (B) Net substitution of glutamic acid via hydrolytic deamidation of the neutral side chain of glutamine. (C) Net
mutation of cytosine to uracil by water. (D) Formation of an abasic site in DNA via hydrolytic cleavage of a ribose-base bond.
 2. La respiración
genera especies
reactivas de
oxígeno
Muchos procesos requieren oxidación:
Hidroxilación de cadenas laterales de prolina y
lisina en colágeno,
Destoxifcción de xenobióticos por Cit P450,
Degradación de purinas a ácido úrico
Reoxidación de grupos prostéticos (FADH)
Cadena de transporte de electrones.
Se forman intermediarios que escapan como
superóxido y peróxido de hidrógeno

FIGURE 58 2 Reactive oxygen

species (ROS) are toxic
by-products of life in an aerobic
environment. (A) Many types of
ROS are encountered in living cells.
(B) Generation of hydroxyl radical
via the Fenton reaction. (C)
Generation of hydroxyl radical by
the
Haber-Weiss reaction.
 3. Las especies reactivas de oxígeno son prolíficas
desde el punto de vista químico

FIGURE 58 3 ROS react directly and indirectly with a wide range of biological molecules. (A) Peroxidation of unsaturated
lipids generates reactive products such as malondialdehyde and 4-hydroxynonenal. (B) Guanine can be directly oxidized by ROS
to produce 8-oxoguanine or form an adduct, M1dG, with the ROS product malondialdehyde. (C) Common reactions of proteins with
ROS, including oxidation of amino acid side chains and cleavage of peptide bonds. Oxygen atoms derived from ROS are marked in
red. Carbon atoms derived from malondialdehyde in M1dG are colored blue. The complete chemical name for M1dG is 3-(2-
Deoxy-D-erythro-pentofuranosyl)pyrimido(1,2- )purin-10(3H)-one.
 4. Reacciones en cadena multiplican el poder
destructor de los ROS
• Reacción de un radical libre con otra molécula
• Reacción de molécula dañada con otra molécula.
• La cadena termina cuando un radical libre es
capaz de adquirir otro electrón solitario. Poe
encuentro entre radicales libres o por acción de
enzimas antioxidantes.
• El peróxido de hidrógeno es menos reactivo que
el superóxido y este menos reactivo que el
hidroxilo (OH.). Este se genera en las reacciones
de Fenton y de Haber-Weiss
 5. Los radicales libres y la teoría mitocondrial del
envejecimiento

El genoma mitocondrial carece de mecanismos de vigilancia y reparación. Por tanto,

las mutaciones provocadas por aductos y ROS se convierten en una característica
permanente que seguirá acumulando mutaciones con el tiempo
 6. LAS MITOCONDRIAS SON PARTICIPANTES
CLAVE EN LA APOPTOSIS
• Los ROS, dsRNA viral, daño al DNA y choque
térmico, provocan el escape de citocromo c.
• Apaf apoptosoma caspasa 9 caspasa 3
• Caspasa 3 y 7 desintegran proteínas
estructurales en citoplasma y proteínas de la
cromatina en el núcleo
 7. La radiación UV puede ser muy perjudicial
La luz UV puede ser absorbida por compuestos que tienen anillos aromáticos o múltiples enlaces dobles
conjugados: Bases nitrogenadas de DNA y RNA, cadenas laterales de aminoácidos (Fen, Tyr, Trp), ácidos
grasos poliinsaturados, grupos hemo, etc. Esta luz causa rotura de enlaces covalentes en proteínas, DNA,
RNA, formación de dímeros de timina, generación de ROS

FIGURE 58 4 Formation of a thymine dimer following excitation by UV light. When consecutive thymine bases are stacked
one above the other in a DNA double helix, absorption of UV light can lead to the formation of a cyclobutane ring (red, not to
scale) covalently linking the two bases together to form a thymine dimer.
8. La glucación de proteínas
amenudo lleva a la formación
de enlaces covalentes
perjudiciales

La glucación de proteínas de vida prolongada

da pie a que se produzcan múltiples
glucaciones y formación de enlaces covalentes.
La formación progresiva de enlaces covalentes
en la red de colágeno lleva a la pérdida de
elasticidad y a engrosamiento de la membrana
basal en vasos sanguíneos. Aumenta el trabajo
del corazón. En el ojo, la acumulación de
proteínas agregadas pone en peligro la
transparencia del cristalino y luego cataratas

FIGURE 58 5 Protein glycation can lead

to the formation of protein-protein cross-
links. Shown are the sequence of reactions
that generate the Amadori product on the
surface of the protein marked in green, and
the subsequent formation of a protein–
protein crosslink via an amino group on the
surface of a second, red, protein.
Mecanismos moleculares de reparación combaten el
desgaste

• 1. Mecanismos enzimáticos y químicos

interceptan ROS perjudiciales: Superoxido
dismutasa y catalasa. Glutation
• 2. La integridad del DNA es mantenida
mediante mecanismos de corrección de
pruebas y reparación: MMR, NER,BER
 3. Algunos tipos de daño de proteínas pueden
Las proteínas de tendones, ligamentos,
huesos, matriz, etc. Pasan por poco
repararse
recambio. Estas proteínas de vida
prolongada pueden acumular daño al
cabo de muchos años lo que contribuye a
la pérdida de elasticidad en tejidos
vasculares, y en articulaciones, pérdida de
transparencia del cristalino, etc.
El glutatión repara grupos sulfhidrilo. Se
requiere NDAPH.
En los residuos de Asp el grupo COOH de
la cadena lateral reacciona con el grupo
amino de la cadena polipeptídica. La
diamida cíclica resultante puede reabrirse
para formar el enlaxce peptídico original o
un residuo de isoaspartilo

FIGURE 58 6 Formation of an isoaspartyl linkage in a polypeptide backbone and its repair via the intervention of
isoaspartyl methyltransferase. Shown is the sequence of chemical and enzyme-catalyzed reactions that lead to formation of an
isoaspartyl linkage and restoration of a normal peptide linkage. The carbons corresponding to the alpha and side-chain carboxylic
acid groups in aspartic acid are colored blue and green, respectively. Red arrows denote the routes of nucleophilic attack during the
cyclization and hydrolysis reactions. The methyl group added by isoaspartyl methyltransferase is colored pink.
4. Las proteínas agregadas son muy resistentes
a la degradación o reparación
• Lo agregados proteicos tóxicos se denominan
amiloide.
• Son característicos de enfermedades
neurodegenerativas: Prkinson, Alzheimer,
Huntington, ataxias espinocerebelosas y las
encefalopatías espongiformes transmisibles.
• Estos agregados proteicos son resistentes a
proteasas que en circunstancias normales se
encargan de su recambio
Envejecimiento como un proceso pre-
programado
• Manchas hepáticas, encanecimiento, manos
temblorosas, se manifiestan en etapas tardías
de la adultez y progresan a un ritmo rápido,
como si los mecanismos de reparación y
reemplazo hubieran recibido la orden de dejar
de operar.
Teorías metabólicas del envejecimiento: “mientras más brillante es la vela, más
rápido se consume”

Los animales de mayor tamaño viven más

tiempo que los pequeños.
La frecuencia cardiaca en reposo de
animales pequeños, como los colibríes, es
de 250 latidos por minuto y en las ballenas
es de 10 a 30 latidos por minuto.
Tasa metabólica acelerada, en animales
pequeños. Hay mayor producción de ROS.
Mayor daño a DNA, proteínas y lípidos
 Telómeros: ¿Un reloj
molecular de cuenta
regresiva?
No detecta latidos cardiacos, energía o ROS. Usa
telómeros para llevar un registro del número de
veces que cada célula somática se divide.
Cuando se agota el DNA telomérico (100 divisiones
en el ser humano), cesa la mitosis y la célula
somática entra en un estado de senescencia
replicativa.
Se pierde la capacidad para reemplazar células
perdidas o dañadas.
La telomerasa se expresa en células madre y en
cancerosas, pero no en las somáticas.

FIGURE 58 7 The telomeres at the ends of

eukaryotic chromosomes progressively shorten
with each cycle of replication. Shown is a schematic
diagram of the linear DNA of a eukaryotic chromosome
(green) containing telomeres at each end (red). During
the first replication, new DNA strands are synthesized
(green) using the original chromosome as template. For
simplicity, the next two replication cycles (purple,
yellow) show the fate of only the lower of the two
nucleotide products from the preceding replicative
cycle. Open arrowheads denote the site of incomplete
strand synthesis. The model assumes that the single
strand overhangs at the ends of each chromosome are
trimmed at the completion of each cycle of cell division.
Note the progressive shortening of the telomere
repeats.