“LEPTIN AND INSULIN PATHWAYS IN POMC Dyah Ayu Ris Putri

AND AGRP NEURONS THAT MODULATE ENERGY

BALANCE AND GLUCOSE HOMEOSTASIS” 21601101046
INTRODUKSI
Obesitas dan penyakit terkaitnya telah menjadi masalah kesehatan yang besar
dengan prevalensi yang terus meningkat.
Sistem saraf pusat, terutama hipotalamus, memiliki peran penting dalam
mengintegrasikan sinyal dari jaringan perifer — seperti pankreas, jaringan adiposa
putih, dan usus — untuk mengatur homeostasis energ.
Leptin dan insulin yang disekresikan oleh jaringan adiposa putih dan pankreas
memberikan informasi ke hipotalamus tentang status energi organisme. Kedua
hormon ini mengaktifkan reseptornya dan mempengaruhi keseimbangan energi dan
metabolisme glukosa dengan merubah ekspresi neuropeptida di hipotalamus.
-Hipotalamus, memiliki peran
penting dalam mengintegrasikan
sinyal dari jaringan perifer —
seperti pankreas, jaringan
adiposa putih, dan usus — untuk
mengatur homeostasis energi.

- Leptin dan insulin yang

disekresikan oleh jaringan
adiposa putih dan pankreas
memberikan informasi ke
hipotalamus tentang status energi
organisme. Kedua hormon ini
mengaktifkan reseptornya dan
mempengaruhi keseimbangan
energi dan metabolisme glukosa
dengan merubah ekspresi
neuropeptida di hipotalamus.
 Nukleus Arkuatus
(Pada bagian dasar hipotalamus)
Terdapat 2 neuron yang masing” ditandai oleh ekspresi neuropeptida
spesifik yang memiliki efek yang kuat terhadap homeostasis energi.

POMC AgRP
(proopiomelanokortin) (agouti-related protein)
& cocaine-amphetamine- & neuropeptida Y (NPY)
regulated transcript (CART)
Memiliki efek oreksigenik
Memberikan efek anoreksigenik yang kuat — pelepasan
yang kuat — sekresi AgRP dan NPY
neuropeptida POMC dan CART meningkatkan asupan
dari neuron ini mengurangi makanan.
asupan makanan dan berat
badan
JALUR PENSINYALAN LEPTIN DAN INSULIN
- Leptin adalah adipokin yang disekresikan oleh jaringan adiposa putih dan
sekresinya dipengaruhi secara positif oleh jumlah total lemak tubuh.
- Insulin disekresikan oleh sel-sel β pankreas tergantung pada kadar glukosa darah
dalam jangka pendek dan tingkat adipositas dalam jangka panjang.
- Leptin dan insulin memberikan efek anoreksigenik yang kuat dan dua target utama
yang memediasi aksi leptin dan insulin adalah neuron POMC dan AgRP
-Efek leptin dan insulin dimediasi oleh reseptor mereka masing- masing yaitu LepR-b
dan InsR, yang diekspresikan dalam beberapa area di sistem saraf pusat termasuk
hipotalamus
-Efek leptin dan insulin dimediasi oleh reseptor mereka masing- masing yaitu
LepR-b dan InsR, yang diekspresikan dalam beberapa area di sistem saraf
pusat termasuk hipotalamus.
-Leptin berikatan dengan LepR-b dan mengaktifkan Janus Kinase (JAK) yang
menyebabkan aktivasi dan fosforilasi dari Signal transducer and activator of
transcription 3 (STAT3).
-STAT3 yang terfosforilasi kemudian berikatan dengan promotor pomc dan
agrp sehingga menyebabkan stimulasi ekspresi pomc dan inhibisi ekspresi agrp.
-Target leptin yang paling banyak dipelajari adalah protein yang terlibat
dalam jalur pensinyalan PI3K.
-Leptin mengaktifkan PI3K, yang menginduksi sintesis PIP3 dari PIP2 [22-24].
-Akumulasi PIP3 mengarah ke aktivasi PDK1 dan dengan demikian
mengaktifkan protein kinase B (PKB, juga dikenal sebagai AKT).
- Insulin berikatan dengan InsR dan mengaktifkan substrat reseptor
insulin (IRS) .
- Jalur pensinyalan leptin dan insulin bertemu pada
phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K AKT, salah satu target PDK1,
- memiliki peran penting dalam pengaturan dan aktivasi banyak
protein dan transkripsi faktor, di antaranya adalah FoxO1, AMPK,
dan mTOR
- Aktivasi PI3K menyebabkan fosforilasi dan inaktivasi FoxO1,
penekan ekspresi pomc.
- Fosforilasi FoxO1 menyebabkan ia keluar dari nukleus dan
memungkinkan STAT3 untuk mengikat promotor pomc dan agrp.
LEPTIN DI POMC DAN NEURON AGRP
-Pasien obesitas memiliki kadar leptin serum yang tinggi, hal ini diyakini sebagai
konsekuensi dari resistensi leptin, yaitu keadaan dimana sinyal leptin terganggu.
- Neuron Arkuatus berperan penting dalam regulasi keseimbangan energi,
memfokuskan pada POMC dan neuron AgRP sebagai sasaran utama leptin
-Kerja dari leptin pada jalur ini yaitu leptin mendepolarisasi (mengaktifkan) POMC
dan hiperpolarisasi (menghambat) neuron AgRp.
- Penurunan atau peningkatan LepR di POMC atau neuron AgRP menyebabkan
perubahan berat badan, asupan makanan, dan homeostasis glukosa.
INSULIN DI POMC DAN NEURON AGRP
-Insulin dapat mempengaruhi pada pola makan. Penurunan reseptor insulin (InSR)
dikaitkan dengan terjadinya obesitas dan peningkatan intake makanan.

OBESITAS = Terjadi peningkatan kadar leptin dan memerlukan adanya sinyal insulin
di CNS (Sistem saraf pusat)

- Insulin sangat penting untuk pengaturan keseimbangan glukosa darah.

 - Kerja dari insulin yaitu hiperpolarisasi di POMC dan neuron AgRP.
- Penurunan reseptor insulin (InSR) di POMC dan neuron AgRP berpengaruh pada
metabolisme glukosa dan AgRP dan POMC memberikan efek insulin dalam
pengaturan keseimbangan glukosa darah

Penurunan Reseptor Insulin (InSR)

POMC AgRP
Peningkatan produksi Terjadi penekanan HGP
glukosa, peningkatan (Hepatic Glucose
intake makanan, dan Production), jadi produksi
peningkatan aktivitas. glukosa akan di hambat
sehingga tidak terjadi
peningkatan.
MEDIATOR KERJA LEPTIN DAN INSULIN
- STAT3 dan FoxO1 — faktor transkripsi downstream dari kedua jalur — diketahui
memiliki peran penting dalam keseimbangan energi dan homeostasis glukosa dan
dapat bertindak secara independen pada neuron POMC atau AgRP di nukleus
arkuatus.
-Target baru, seperti mTOR, telah terdeteksi sebagai mediator potensial pensinyalan
leptin dan insulin yang juga merupakan target downstream dari jalur PI3K dan
aktivitasnya tergantung pada ketersediaan nutrisi.
Studi farmakologis telah menunjukkan bahwa penghambatan
mTOR oleh rapamycin menumpulkan efek leptin terhadap asupan
makanan. Selain itu, aktivasi jalur mTOR pada neuron POMC
menurunkan penurunan berat badan dan mengurangi asupan
makanan setelah pengobatan leptin. Data ini mendukung gagasan
bahwa jalur mTOR adalah mediator penting dari timbulnya
resistensi leptin.
PERAN AUTOFAGI DALAM HOMEOSTASIS
GLUKOSA
Autofagi adalah suatu proses
di mana organel sitoplasma
terpisah dan dibawa ke
lisosom untuk didegradasi
guna menyediakan nutrisi
yang dibutuhkan sel dalam
kondisi kelaparan.
 -Beberapa laporan telah melibatkan autofagi dalam pengaturan asupan makanan.
-Tikus yang tidak memiliki gen terkait-7 autofagi (Atg7) dalam neuron POMC atau
AgRP menunjukkan perubahan homeostasis energi.
- Autofagi memiliki peran dalam mengatur homeostasis energi.
Delesi Autofagi gen-7 (Atg7
POMC AgRP
Delesi Atg7 di neuron Penghambatan autofagi
POMC menyebabkan menyebabkan penurunan
obesitas dan perubahan berat badan yang hanya
dalam asupan makanan terkait dengan
dan pengeluaran energi. peningkatan aktivitas
lokomotor.
DAFTAR PUSTAKA
Varela, L., & Horvath, T. L. (2012). Leptin and insulin pathways in POMC and AgRP
neurons that modulate energy balance and glucose homeostasis. EMBO
reports, 13(12), 1079–1086. doi:10.1038/embor.2012.174
SOAL 1
Kerja dari Leptin dan Isnulin pada jalur sinyal Arc diperantarai oleh....

a. POMC dan InsR

b. PI3K dan LepR-b
c. PI3K dan InsR
d. LepR-b dan InsR
e. LepR-b dan POMC

Jawaban : D
SOAL 2
2. Bagaimana kerja leptin pada regulasi homeostasis energi ?

a. Menghambat neuron POMC

b. Mengaktifkan neuron AgRP
c. Mendepolarisasi neuron POMC
d. Mendepolarisasi neuron AgRRP
e. Menghambat neuron POMC dan neuron AgRP

jawaban C (Kerja dari leptin pada jalur ini yaitu leptin mendepolarisasi (mengaktifkan)
POMC dan hiperpolarisasi (menghambat) neuron AgRp. )
SOAL 3
3. Bagaimana efek delesi autofagi gen 7 (Atg7) pada neuron AgRP

A. Penurunan berat badan yang hanya terkait dengan peningkatan aktivitas

lokomotor.
B. Obesitas dan perubahan dalam asupan makanan dan pengeluaran energi
C. Terjadi penekanan HGP (Hepatic Glucose Production)
D. Tidak menunjukkan perubahan homeostasis energi
E. Peningkatan produksi glukosa, peningkatan intake makanan