Agents Used in Anemias; Hematopoietic Growth Factors

Dhien Setiani, M.Sc.Apt

PENYEBAB ANEMIA
Decrease production of red blood cells and marrow failure:
Deff. Nutrisi
( Fe, vit. B12, folic acid, pyridoxine, protein)
Deff. Erythoblast
(Aplastic anemia, Folic acid antagonist, isolated
erythroblastopenia)
Infiltrasi pd bone marrow/malignant bone marrow disor
(Lymphoma, leukemia, myelofibrosis, carcinome)
Abnormalitas endokrin
(Hypothyroidism, adrenal insufficiency, pituitary
insufficiency)
Chronic renal disease
Hepatic disease
Chronic inflamatory disease
 PENYEBAB ANEMIA

 Increase destruction of red blood cells/hemolysis

Extracorpuscular factor :
- penggunaan obat-obatan
- RBC antibodies
- Physical trauma to RBC
Intracorpuscular factor :
- heriditer,
- ggn sintesis hemoglobin
 Blood loss
(menstruasi, luka, peptic ulcer, hemorrhoid, intestinal
parasits, penggunaan NSAID)
 JENIS-JENIS ANEMIA

MACROCYTIC ANEMIAS /MEGALOBLATIC ANEMIA

Vitamin B defisiensi
Folic acid defisiensi

MICROCYTIC HYPOCHROMIC ANEMIAS

Iron defisiensi
Genetic anomaly
Sickle cell anemia
Thalasemia
Hemoglobinopathies

NORMOCYTIC ANEMIAS
Blood loss Endocrine disorders
Hemolysis anemias Myeloplastic
Bone marrow failure anemias chronic
renal failure
Normal erythropoesis membutuhkan :
1. Iron
Iron dibutuhkan untuk memproduksi hemoglobin . Inti nucleus
haem ditambah kombinasi dengan iron yang berikatan dengan
globin , disebut protein hemoglobin
2. Vitamin B 12
3. Folic acid

Vit. B12 dan asam folat untuk sintesis asam nukleat (DNA) penting
untuk maturitas erythrocyte.
Hormon erythropoetin diproduksi di ginjal, sehingga pada pasien gagal
ginjal sering terjadi anemia.
Obat-obatan
 Suplemen besi oral maupun parenteal
 Vitamin B12 (cobalamin) oral atau
parenteral
 Suplemen folic acid
 Epoetin alfa

Pengobatan lain :
 Oksigen
 Fluid
 Vasopressor
 FFP (fresh frozen plasma)
 Platelet
 Tranfusi darah
Mechanism of action
 IRON

o Over 90 % of non-storage iron is in hemoglobin (about 2.3 g). Some

iron (1 g) is stored as ferritin and hemosiderin in macrophage in the
spleen, liver and bone marrow
o Iron absorbed in the duodenum & prox. jejenum.
Iron must be in the ferrous form for absorption, which occur by active
transport
o In the plasma, iron is transported bound to transferrin
 Iron deff result in small red blood cells with insufficient
hemoglobin (microcytic hypochromic anemia)

 Beberapa penyebab deff besi : Chronic

blood loss (menorrhagia) Pregnancy
(fetus take iron from mother)
Various abnormalitas of the gut eg coeliac disease
(reduce aborption)
Premature birth

 Dietary supplement
Absorpsi rendah pada sayuran , telur.
Absorpsi bagus pada daging, ikan, ternak
Absorpsi meningkat dg adanya vitamin C
 For oral therapy, iron preparation contain ferrous
salts, and these are absorbed efficiently

 Preparat besi oral

Absorpsi maksimal pada duodenum
Ferrous fumarat 200 mg 65 mg Fe
Ferrous gluconat 300 mg 35 mg Fe
Ferrous sulphat 300 mg 60 mg Fe
Ferrous succinate100 mg 35 mg Fe
Dosis 1-2 tablet sehari
1 jam atau lebih sblm makan

 In iron-deficient patients, about 10-100 mg of iron can be

incorporated into haemoglobin daily
Preparat besi parenteral
 Bentuk :
Iron dextran (komplek feri hidroksida dg dekstran)
dengan 50 mg/ml at 5 % Fe
Iron sucrose (komplek feri hidroksida dg sucrose)
dengan 20 mg/ml atau 2 %
cara pemberian injeksi intravena lambat atau infusi
 Terapi oral tidak berhasil, mis :
malabsorpsi,terus menerus kehilangan darah, tidak
cocok dg sed oral
 Preparat dapat menyebabkan anaphylaktic reactions
 Parenteral iron does not hasten the hemoglobin
response and should only be used if oral therapy has
failed
Iron sucrose
Lebih bisa ditoleransi pasien walaupun lebih kecil
menggambarkan efikasi untuk mempertahankan Hb >11 g/dL
dan transferrin saturation >25%.
TRANSFUSIONS

Pemilihan terapi transfusi darah harus berdasarkan perhitungan risk and benefit untuk
menaikan level Hb.
Transfusi hanya diindikasikan untuk situasi akut yaitu kehilangan sel darah merah ketika
diperlukan untuk menstabilkan hemodinamik pasien.

Indikasi untuk pasien

1.Pada kondisi critically ill patients
2. Infeksi
3. Lama menjalani rawat inap sehingga biaya meningkat dan membutuhkan transfusi
4. HCt turun menjadi <30%, sehingga kapasitas pembawa oksigen pada pasien dengan
Penyakit jantung koroner dan iskemia berkurang
5. Takikardia, angina, pola iskemik pada elektrokardiogram, insufisiensi serebrovaskular,
hipotensi postural, dan prerenal azotemia mungkin menunjukkan bahwa transfusi harus
disediakan untuk mempertahankan yang Hct> 30%.
6. Pasien-pasien ini harus menerima besi terapi, diikuti oleh transfusi hanya jika diperlukan.
Pedoman transfusi disarankan untuk pasien dengan Hb 6 sampai 8 g / dL , tidak ada manfaat
transfusi jika Hb> 10 g / dL.
 Dosis:
About 25 % of oral ferrous salts can be absorbed, 100 – 200 mg
of iron should be given daily for the fastest possible correction of
deficiency.

Efek samping obat: Jika terjadi intoleransi pada gastrointestinal,

dosis rendah dapat diberikan

 Konsentrasi Hb meningkat
100-200mg/100 ml perhari atau
2 g/100 ml selama 3-4 minggu.
 Pengobatan dilanjutkan selama 3 bulan jika kadar Hb telah
normal kembali
Efek samping (terkait dg dosis) :
- iritasi GI
- mual dan epigastric pain
- gangguan sal cerna (diare atau konstipasi)
Pengatasan:
obat digunakan bersama makanan

 Anak-anak sangat sensitiv terhadap toksisitas

preparat besi dan dapat menyebabkan kematian
pada pemberian 1 gram ferrous sulfat. Overdosis
besi dapat diterapi dengan oral atau parenteral
desferrioxamine, senyawa khelat besi yang poten
VITAMIN B12 (CYANOCOBALAMIN)

• Atom Cobalt adalah bagian inti dari molekul vitamin B12 yang secara
kovalen berikatan dengan ligan.
• Methylcobalamine dan deoxyadenosylcobalamine adalah bentuk aktif
dari vitamin B12
• Vitamin B12 (ekstrinsic factor) membentuk kompleks dengan
glikoprotein yang ada di sel parietal gastric mukosa (intrinsik factor)
• Absorpsi terjdi di distal uleus kemudian ditransport oleh transcobalamin
• Anemia megaloblastik merupakan gangguan synthesis DNA sehingga
menghasilkan sel darah merah yang besar macrocytic dan fragile
• Pernicious anemia disebabkan karena defisiensi faktor intrinsik yang
disebabkan autoantibodi yang menyerang sel gastrik parietal
• Penyebab defisiensi B12 terbanyak karena adanya malabsorbsi yaitu
karena kerusakan faktor intrinsik seperti small bowel disease
• Kekurangan vitamin B12 dan asam folat menyebabkan gangguan
produksi dan pematangan prekursor sel darah merah (anemia
megaloblastik).
• Defisiensi Vitamin B12 menyebabkan degenerasi SSP (gangguan fisik
dan psikiatrik)
• Anemia megaloblastik diakibatkan karena H4 diblok pada sintesis folat
dan degenerasi saraf yang terjadi akibat akumulasi methylmalonil CoA
• Methyl –CoA mutase
Enzim ini me membutuhkan deoxyadenosylcobalamin untuk
mengubah methylmalonyl CoA ke Succinyl coA. Ketika terjadi defisiensi
Vit B12 sehingga banyak menumpuk ke bagian methymalonyl CoA dan
reaksi tidak akan terbentuk succinil Coa.

5 CH3 H4 folate homocysteine methyltransferase merupakan

enzim yang mengubah 5CH3H4 folat dan METHIONIN. Pada
reaksi ini cobalamin diubah menjadi methylcobalamin
Kasus defisiensi Vit B12 tidak terjadi reaksi 5CH3H4 Folat
diubah menjadi H4, jika H4 folate tidak tebentuk maka
terjadi gangguan vit B12
 ASAM FOLAT

 Tubuh tidak bisa mensintesis asam folat, hrs berasal

dari asupan makanan
Contoh : sayuran segar dan hijau, buah, ragi, jamur,
ginjal dan hati hewan

 Penyimpanan folat relatif rendah (5-20 mg)

Apabila kebutuhan akan asam folat tinggi , maka
anemia megaloblastik dapat terjadi dengan cepat (1-6
bulan) – apabila intake asam folat berhenti sama
sekali

 Defisiensi folic acid menyebabkan megaloblastic

anemia,
kehamilan – kebutahan asam folat meningkat
Malabsorpsi syndrome – steatorrhea dan sprue
Folic acid is completely absorbed in the
proximal jejenum.
 Dietary folates are mainly polyglutamat forms of
5CH3CH4 folate.
 In contrast to Vit B12 def, folic acid def. is often caused by inadequate
dietary intake of folate.
 Some drugs reducing absorption of folic acid :
phenytoin, isoniazid, oral contraceptive
Dosis terapi oral 1-5 mg sehari, terapi diteruskan
sampai 4 bulan
 Dosis rendah asam folat 500 mcg sehari pd
penggunaan anticonvulsant
 Dosis 800 – 1000 mcg pada wanita hamil

 Folic acid and Vit B12 have no known toxic efect

 Do not gine folic acid alone in Vit B12 def states,
although the anemia may improve, the
neuroginal degeneration progress and may
become irreversible
Hematopoietic Growth Factors
Erythropoietin
 Hypoxia or loss of blood, result in increased
hemoglobin synthesis and release of
erythrocytes.
These changes are mediated by an increase in
circulating erythropoesis ( a glycoprotein), 90 %
produced by the kidney

 Erythropoetin binds to receptors on erythroid

cell precursors in the bone marrow and
increase the transcription of enzymes involved
in haem synthesis
Erythropoietin

o Jenis EPO
Recombinant humen erythropoetin (epoetin alfa and epoetin beta)
Darbopoetin alfa
Keterangan: Epoetin alfa and beta are the two forms of recombinant DNA-derived erythropoietin
(rEPO), both synthesized in Chinese hamster ovary cells, which are used for the treatment of
erythropoietin (EPO)-responsive anaemias. There have been no reports that epoetin alfa differs
from epoetin beta in its clinical efficacy, Epoetin beta was found to differ from epoetin alfa in
containing: (a) a greater proportion of more basic isoforms, (b) a greater proportion of EPO
binding and (c) isoforms with higher in-vivo:in-vitro bioactivity ratios (Br J Haematol. 1998
Jan;100(1):79-89.)
o Epoetin alfa dan beta
Dosis : injeksi iv 1-5 menit 50 – 100 unit/kg tiga kali
seminggu. Cara pemberian lain sub cutan
Dosis ditingkatkan 150 unit per kg perdosis jika tidak ada respon setelah 6-8
minggu
o Darbepoetin alfa a glycosylated derrivative of epoetin alfa.
Dosis : 450 ng/kg sekali seminggu sc atau iv
o Pada pengobatan EPO sering terjadi iron deff
Treatment other anemia...
• Anemia for chronic disease 
Erythopoetin (EPO)
• Anemia of criticall illness
Patients with anemia of critical
illness require the necessary
substrates of iron (parenteral), folic
acid, and vitamin B EPO
• Anemia in Elderly iron
suplement
• Children and pregnant women.
The USPSTF recommends routine
iron supplementation for
asymptomatic children aged 6 to 12
months who are at increased risk for
IDA.
• Hemolytic Anemia
Patients with G6PD deficiency should
avoid use of precipitating oxidant
medications and chemicals.
No specific therapy compensates for
this enzyme deficiency.
Steroids and other immunosuppressive
agents
A splenectomy is sometimes indicated
in an attempt to reduce RBC
destruction.