Drug Therapy for

Ovulation Induction &

Luteal Phase Support
WORKSHOP IUI

REGIONAL OBGIN SUMBANGSEL UPDATE (ROSADE 2018)

18 February 2018, Grage Hotel Bengkulu

dr Hotma P.Silitonga M.Occ Med

Medical Dep, Merck Tbk Indonesia
Merck’s holistic offer for improving outcomes Of ART

IVF Drug IVF IVF Drug

Treatment Laboratory Treatment

FSH Cycle control Ovulation Oocyte & Fertilization Embryo growth, Embryo Embryo transfer Luteal phase
stimulation triggering sperm management & preservation support
preservation assessment

Geri: Incubator
Gonal-f : FSH Recombinant Cetrotide : Gnrh Antagonist Gavi : Automatic Vitrification
Pergoveris : FSH Recombinant + LH Recombinant Crinone : Progesterone Gel Gems: Media culture
Ovidrel : HCG Recombinant
Gidget : IVF Witness
2 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS
 OI-IVF Drugs Treatment
Gnrh Antagonist/Cetrorelix

Recombinant FSH 150 IU +

Recombinant LH 75 IU
Recombinant FSH

Recombinant HCG

Progesterone Gel

3 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS

 Gonal-f
FSH Recombinant Pertama Di Dunia

GONAL -F: EXPRESSION BY rDNA TECHNOLOGY

GONAL-F:

Expression of hFSH in CHO Cells


Incorporation
into host cell
Chromosome Nucleus
Transfection
Transcription

DHFR   mRNA Golgi

produced
Expression vector apparatus


ER Translation Maturation

Secretion

Expression
vector Mature hFSH
molecule  

4 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS

 Wanita dengan anovulasi
(termasuk PCOD).

Dosis Gonal-f Gonal-f mulai diberikan hari ke 2

atau 3 siklus haid. Pengobatan
disesuaikan dengan respon pasien
yang dinilai dari pengukuran folikel
dengan USG dan kadar estrogen.
75IU
75IUFSH
FSHDose
DoseProtocol
Protocolfor
forOI
OI Dosis : 75-150 IU FSH perhari dan
dinaikkan dengan 37.5 atau 75 IU
+ 37.5
+ 37.5
IUIU
+ 37.5
+ 37.5
IUIU pada hari 7 stimulasi atau interval
+ 37.5
+ 37.5
IUIU 14 hari. Dosis Maksimal perhari
biasanya 225 IU FSH dan lama
terapi maks 28 hari. Bila respon
75
75IUIU 112.5
112.5IUIU 150
150IUIU 187.5
187.5IUIU optimal sudah diperoleh , injeksi
HCG recombinant (Ovidrel ) 250 mcg
diberikan 24-48 jam sesudah injeksi
Gonal-F terakhir. Pasien
21
21 28
28 direkomendasikan coitus pada hari
33 Dose
Doseof of
7575
IUIU
kept
keptconstant
constant
forfor 77 14
14
7 –7 14
– 14
days
days
prior
prior
to to
increasing
increasing dan sesudah hari pemberian Ovidrel
33 byby37.5IU
37.5IU
14
14 21
21 28
28 Atau dilakukan IUI. Jika respon
berlebihan , pengobatan harus
distop dan HCG ditunda
Low
LowDose DoseStep Stepup upProtocol
Protocol Conventional : Naik dosis 75 IU
setiap minggu jika folikel tak
 Start
Startwithwith75IU
75IU berespon dengan baik
 Earliest
EarliestFSH FSHdose doseincrease
increaseafter
after7 7days
daysbyby37.5
37.5IUIUif ifno
no
Low dose : naikkan dosis
evidence
evidenceofoffollicle
folliclegrowth
growthon onU/S
U/S
separuh setiap minggu
 Administer
Administerr-rhCG -hCG250250
250g
250 gwhen
whenone
onefollicle
follicle>=
>=18mm
18mmno no
more
more than
than 3 3inintotal Chronic Low Dose : Naikkan
5 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel (total>=16mm
Rosade >=16mm
2018)-HPS
dosis separuh setelah 14 hari
PROTOKOL KS & GONADOTROPIN PADA PCOS

HCG IIU
USG USG USG USG
FSH FSH FSH FSH FSH FSH FSH
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
KS KS KS KS KS

1. Diberikan klomifen sitrat 100 mg per hari pada hari ke-2 sampai 6 siklus haid
2. FSH 75-100 IU mulai diberikan pada hari ke-6 sampai didapatkan perkembangan
folikel yang sesuai target
3. Bila didapatkan hasil seperti di atas,hCG diberikan dengan dosis 250 mcg.
4. Coitus 24-48 Jam Kemudian atau
5. IIU Dilakukan Jika Ada Gangguan Sperma Ringan

6 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS

PROTOKOL KS & GONADOTROPIN Selang Seling PADA PCOS

HCG IIU
USG USG USG USG
FSH FSH FSH

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
KS KS KS KS KS

1. Diberikan klomifen sitrat 100 mg per hari pada hari ke-2 sampai 6 siklus haid
2. FSH 75-100 IU mulai diberikan selang seling sampai didapatkan perkembangan folikel
yang sesuai target
3. Bila didapatkan hasil seperti di atas,hCG diberikan dengan dosis 250 mcg.
4. Coitus 24-48 Jam Kemudian atau
5. IIU Dilakukan Jika Ada Gangguan Sperma Ringan

7 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS

 Gonal-f Untuk OI-IUI dan IVF
Dosis Gonal-f Pen Dapat Dinaikkan Mulai Dari
12.5 IU

New Gonal-f Pen – Small Increments in OI/IUI

& PCOS

Policystic Ovarian Syndrome

8 Ovulation
Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS
19 GDM
GDM Fertility
Fertility Plan –2014
Plan 2014 Final–Draft
Final Draft
Under UnderbyReview
Review Induction
by Legal Department
Legal Department
Efikasi , Keamanan, Efisiensi Gonal-f ?

9 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS

10 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS
 Low dose Rec FSH lebih efektif dari CC – Induksi Ovulasi PCOS
Laju kehamilan lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan Rec
FSH vs CC

P 0.008

Low Dose Rec FSH vs CC

30
26.4
25

20 17.4

15

10

0
Clinical Pregnancies ( per cycle) (%)
Low Dose Rec FSH CC

Homburg et al. Hum Rep 2012

11 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS
 Gonadotropin Untuk Unexplained Infertility

12 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS

 Gonadotropin Untuk Unexplained Infertility

Live Birth Rate Lebih Tinggi Dengan Gonadotropin Dibandingkan

Dengan Clomiphene Citrate dan Letrozole

13 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS

 Gonadotropin Untuk Unexplained Infertility

Gonadotropin lebih efektif dari Clomiphene

Citrate dan Letrozol

Treatment with gonadotropins seems to be more effective than either oral

agent”

14 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS

• CC is often ineffective in women with hypogonadotropic hypogonadism (hypothalamic
amenorrhea) in whom the hypothalamic–pituitary–ovarian axis is severely dysfunctional.
• Clomiphene citrate is also ineffective in women with hypergonadotropic hypogonadism.
• In couples whose infertility remains unexplained after careful and thorough evaluation, empiric
treatment with CC combined with intercourse is no better than expectant management.
• Ovulation induction with CC has little value when severe male, uterine, or tubal factors also are
present.
• An earlier assessment is also prudent in older women (>35 years) to avoid ineffective treatment at
15 a time when
Workshop fertility
IUI Regional is declining.
Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS
Gonadotropin VS Kombinasi CC + Gonadotropin

16 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS

Endometrium dgn Gonadotropin lebih baik dari Kombinasi CC +
Gonadotropin

Group A : Gonadotropin
Group B : CC + Gonadotropin

Ransom et al Fertil SteriI1996;65:1169-74

17 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS

Probabilitas Kehamilan dgn Gonadotropin lebih tinggi dari
Kombinasi CC + Gonadotropin

Group A : Gonadotropin

Group B : CC +Gonadotropin

18 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS

 COST
EFFECTIVENESS

GONAL-f’s easy-to-teach pen mengurangi nurse instruction time 76% dan

menghasilkan pengurangan biaya healthcare dibanding urinary

GONAL-f reduces teaching time GONAL-f decreases institutional GONAL-f decreases the per-cycle
manpower cost patient cost

SIMULATED ANNUAL SIMULATED PER-CYCLE COST

TEACHING TIME BY A NURSE1 MANPOWER COST AT AN TO A PATIENT2
INSTITUTION2
60
1600 6.00
50
1400 1,495 1,495 5.70 5.70
48.3 5.00
44%
TEACHING TIME

40 1200
4.00
1000 80%
30 76% 800 3.00

YEN

YEN
3.20

20 600
2.00
400
10 1.00
11.4 200 303.6

0 0.00
0 GONAL-f RFF u-FSH HP-hMG GONAL-f RFF u-FSH HP-hMG
GONAL-f RFF GONAL-f PEN AMPOULE AMPOULE PEN AMPOULE AMPOULE
PEN AMPOULE FOR
SELF-INJECTION

*This statement should only be used provided that there is

less than a 20-30% price differential among GONAL-f and its
19 Workshop IUI Regional Obgincompetitors
urinary Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS 1Ikeda M, et al. Journal of Fertilization and Implantation. 2011; 28:210-215;
2Merck Serono Data on File
PERGOVERIS

Rec FSH 150 IU

dan Rec LH 75 IU

PERGOVERIS : 1 VIAL POWDER DAN 1 VIAL SOLVENT (1 ML)

20 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS
WHO group I ("hypo-hypo") need LH!
WHO Classification of Anovulatory Patients

Serum gonadotrophins
and
serum E2 levels

(5–10%) (~80%) (5–10%)

FSH and LH FSH ~ FSH and LH

and and and
E2 E2 ~ E2

Rec FSH + WHO I WHO II WHO III

Rec LH
PCOS

OI OI OI?
IVF IVF IVF?
egg donation
E2, oestradiol; FSH, follicle-stimulating hormone; IVF, in vitro fertilization; LH, luteinizing hormone; OI,
ovulation induction; PCOS, polycystic ovary syndrome
Insler &Workshop
21
Lunenfeld. New York: Churchill Livingston, 1972; WHO. Cambridge, Cambridge University Press,
IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS

1993; ESHRE Capri Workshop. Hum Reprod 1996;11:1779–807

 Protokol OI Dengan Pergoveris ( fsh 150 IU/LH 75 IU pada HYPO-HYPOGONADISME

+ 75 IU
+ 75 IU
+ 75 IU
Pergoveris +
Pergoveris + Gonalo-f (FSH)
Pergoveris + Gonal-f (FSH 225 IU
Pergoveris 1 box (FSH 150/LH 75 ) Gonal-f (FSH ) )150 IU
75 IU

1 7 14 21 28

Protocol Konvensional
 Mulai kapan saja dengan Pergoveris 1 box ( FSH 150 IU / LH 75 IU)
 Dosis ditingkatkan sesudah 7 hari dengan Gonal-f (FSH) 75 IU
jika tidak ada bukti pertumbuhan folikel pada U/S
 Suntikkan r-hCG 250g saat 1 folikel dominant >= 17/18mm &
22 tidak
Workshop IUI Regional lebih
Obgin dari
Sumbangsel 3 folikel
( Rosade 2018)-HPS >=16mm
PEMICU OVULASI UNTUK OI-IUI

Ovidrel 250 ug PreFilled Syringe®

(choriogonadotropin alfa injection / Recombinant HCG)

Ovidrel adalah HCG

recombinant pertama didunia
(Choriogonadotropin alfa).
Sama seperti Gonal-F dan
Luveris, Ovidrel diproduksi
dari sel Mamalia dengan
menggunakan teknologi DNA
recombinant . Ovidrel sangat
murni , tidak mengandung
protein kontaminant.
Sebelumnya , HCG diproduksi
dari urin wanita hamil dimana
banyak ditemukan protein
yang tidak diperlukan .

 Indikasi : Pemicu Ovulasi.

 Kemasan: Choriogonadotropin 250 mcg
23  Storage: 2-8 C
Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS
 Clomiphene Citrate + HCG vs CC
WITH USG + HCG WITHOUT USG AND NO HCG

Cumulative Conception Rate 48% 34.7%

Deliveries 35.6% 26.7%

Multiple Pregnancies 0 1

Konig, Homburg et al, ESHRE, 2009

24 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS

 Kapan Saatnya Menyuntikkan HCG ?

Parameters to define when to inject hCG:

Follicle Size
 1 follicle >18-20 mm
 no more than 3 in total >=16mm
Ideal Response in OI
 Estrogen Serum levels < 1200 pcg/ml
 Consider 100-200 pcg/ml/follicle

25 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS

CETROTIDE

ISI : Cetrorelix acetate/GNRH Antagonist.

Cetrotide (Cetrorelix) adalah GnRH Antagonist
generasi ketiga yang mensupresi LH dengan cara
memblok reseptor GnRH .
Keuntungan pemakaian GnRH Antagonist adalah
Masa Pengobatan IVF menjadi lebih pendek,
Protokol IVF lebih simpel, masa pengobatan lebih
singkat, konsumsi FSH lebih sedikit dan pencegahan
sindrom Hiperstimulasi Ovarium.
Indikasi : Mencegah lunjakan ovulasi premature
pada pasien yang menjalani stimulasi ovarium yang
diikuti dengan ovum pick up dan teknologi
reproduksi berbantu
Protokol GnRH Antagonist Pada IVF

27 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS

 CRINONE 8%
SUPPORT FASE LUTEAL PADA IUI
Progesteron Gel

Crinone : Progesteron alamiah bentuk Gel

intravagina dengan menggunakan aplikator.
Crinone lansung bekerja di endometrium
dan formulasinya yang unik membuat
absorbsi Progesteron di uterus lebih
konsisten .
Crinone sangat mudah digunakan dan
nyaman buat pasien
1 Box isi 15 aplicator CRINONE 8% 90 mg
Simpan di suhu dibawah 30 derajat
Shelf life 36 bulan
Indikasi: - infertilitas karena defek fase fase
luteal.
- IVF dimana infertilitas karena tubal,
idiopatik atau endometriosis yg dihubungkan
dengan siklus ovulasi normal
Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS

Fertility and Sterility® Vol. 107, No. 4,

29
April 2017 0015-0282
Rute Intra Vaginal Paling Dominan Di Seluruh Dunia

30 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS

 Difusi Endometrium

One hour after application Four hours after application

Progressive diffusion of progesterone from the cervix to the fundus of the uterus

31 (Bulletti et al. Hum Reprod. 1997;12:1073-9)

Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS
Cara Penggunaan Crinone ( Progesterone Gel 90 mg )

Dose
delivered

Fill Level
1.125 (1.45 g (C) / 2.6 g
g (B))

Diberikan mulai 1-2 hari Setelah Dilakukan

Inseminasi
Jika hamil, dilanjutkan sampai 12 minggu

32 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS

Crinone Vs Cyclogest

33 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS

Ng EHY et al : European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 111 (2003) 50–54
Patient Preference
Progesterone Gel 8% (90 mg) vs Progesterone pessary ; Cyclogest

Crinone : More Convenient and less Progesterone leaking out

Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS
34 Ng EHY et al : European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 111 (2003) 50–54
Progesterone Intra Vaginal vs Progesterone Oral : Efek Somnolen
Somnolen lebih tinggi pada Progesterone Oral

35 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS

Crinone vs Kapsul Progesterone

Kehamilan yang lebih baik Dengan Progesterone Gel (Crinone )

daripada Kapsul Pogesterone

36 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS

Progesterone Gel ( Crinone ) vs Capsul Progesterone
Pregnancy Rate (%) Dan Implantation Rate ( %) Lebih Tinggi Pada
Progesterone Gel Dibandingkan Capsul Progesterone
PR & IR Progesterone Gel Vs Capsul Progesterone
70

58.7
60

50
44.3

40
32.04
30
23.89

20

10

0
Pregnancy Rate Implantation Rate
Progesterone Gel ( Crinone) Capsul Progesterone ( Uterogest)

37 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS

Crinone vs Utrogestan :Patient Preference
Tolerabilitas dan Penerimaan Pasien Terhadap Crinone lebih tinggi
Dari Uterogestan

38 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS

Crinone Vs Progesterone tablet intra vaginal : Patient Preference

Tingkat Kepuasan Pasien Lebih Tinggi Terhadap Progesterone Gel 8% (

90 mg) Daripada Uterogestan Tablet
Most of the patients assigned to
progesterone gel who had prior
experience of using micronized
progesterone felt that the sustained-
release gel was :
• quicker (93.4%; n = 85),
• easier (94.5%; n = 86),
• more comfortable (95.6%; n = 87)
• and less messy (95.6%; n = 87) to use
than micronized progesterone.
• Most patients expressed a preference
for the sustained-release formulation
(93.4%; n = 85).”

Lan VTN. RBMOnline 2008

39
Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS
Crinone Vs Progesterone tablet intra vaginal

The questions included the following areas:

ease of use, hygiene, interference with coitus, itching, burning, pain,
leakage, time to administer the drug and overall impression

40 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS

Patient Preference : Crinone Vs Progesterone tablet intra vaginal
Crinone is more convenient in term of easy to use, hygiene, interfere
with coitus, leakage of the medicine

41 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS

Berg C et al, Hum Reprod 2012
Differensiasi Produk Intra Vaginal

Brand Crinone Progesterone Pessary Progesterone Capsul

Bentuk Gel dlm aplicator Pessary Capsul

Sediaan 90 mg 200, 400 mg 100, 200 mg

Dosis 1 X 1 mg (90 mg)d 2 X 400 mg(800 mg)/d 3 X 200 mg ( 600)/mg

Rute pemberian Intra vagina Intra vagina, rectal Oral, Intra vagina,

Cara penggunaan Aplikator ke intra Jari tangan ke dalam Jari tangan ke dlm
Vagina vagina vagina
Tidak Meluber Meleleh Dan Meluber

Kenyamanan Mudah Digunakan Dan

Praktis Serta Lebih
Nyaman

42 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS

 Merck Mempunyai Portofolio Lengkap Dari Induksi Ovulasi
Kesimpulan Sampai Support Fase Luteal Yang Sudah Terbukti
Kualitasnya

43
Women Health Product

Hemobion
AZOL
Cavit D3

44 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS

45 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS
 Thank You Contact Person : Indra : 0813 1964 6240

CAVIT D3

HEMOBION
AZOL
46 Workshop IUI Regional Obgin Sumbangsel ( Rosade 2018)-HPS