DISTRIBUSI DAN METABOLISME

TOKSIKAN
Dosen pengampu :
Dr. Meiriza Djohari, M.Kes,Apt

KelompokV
Dean Pratama 1701053 Nia Apriliana Suhari 1701072
Dyan Putri 1701056 Nida Larasati 1701073
Ema Wahyuni 1701057 Patchu Rahmi 1701121
Fatma Novia 1801128 Putri Indah Rini 1801132
Ginta Ivoni Tizamzuki 1701061 Widya Feranika 1701089
Distribusi Toksikan
• Setelah zat toksik mencapai sistem peredahan darah,
ia bersama darah akan didistribusikan ke seluruh
tubuh.

• Dari sistem sirkulasi sistemik ia akan terdistribusi

lebih jauh melewati membran sel menuju sistem organ
atau jaringan-jaringan tubuh.

• Jumlah obat yang berada dalam kondisi tidak terikat

(bebas) protein plasma akan menentukan kecepatan
distribusi, metabolisme atau ekskresi.
 Distribusi zat toksik di dalam tubuh dapat di
kelompokkan ke dalam dua proses utama, yaitu:

1. Konveksi (transpor zat toksik bersama aliran darah)

2.Transmembran (transpor zat toksik melewati
membran biologis)
 konveksi (transpor zat toksik
bersama aliran darah)

Sirkulasi sistemik sangat memegang peranan penting dalam transpor zat

toksik antar organ dan jaringan di dalam tubuh. Sebelum mencapai
kesetimbangan distribusi, distribusi sebagian besar ditentukan oleh
pasokan darah dari organ dan jaringan. Organ tubuh seperti ginjal, hati,
otak, paruparu, jantung, lambung dan usus, adalah organ-organ yang
memiliki laju aliran darah (perfusi) yang baik.

Akibat aliran darah yang cepat maka zat toksik akan terdistribusi
dengan cepat pada organ atau jaringan dengan perfusi yang baik. Ini
berarti organ atau jaringan yang mempunyai banyak kapiler darah pada
proses distribusi akan mengambil jumlah zat toksik yang lebih besar
dibandingkan daerah yang pasokan darahnya kurang.
Transmembran (transpor zat toksik melewati membran
biologis)

Telah dibahas sebelumnya, bahwa difusi berperan penting

dalam transpor suatu zat toksik diantara ekstra dan intra
selular. Zat toksik agar dapat ditransportasi dari saluran
kapiler pembuluh darah menuju sel-sel pada jaringan
tubuh, haruslah melewati membran biologis, yaitu
membran yang menyeliputi sel-sel di dalam tubuh.
Laju penetrasi zat toksik melewati membrane
biologis akan ditentukan oleh struktur membrane
basal dan juga sifat lipofilitasnya.
senyawa lipofil akan terdistribusi lebih cepat
dibandingkan senyawa hidrofil.
Di bagian luar kapiler-endotel ini diselimuti oleh membran basal yang
sangat halus dan elastis. Struktur membran basal dapat dibedakan
menjadi:

 Kapiler yang sangat tertutup (contoh: barier sawar darah otak)

 Kapiler yang berjendela, pada jendela ini terjadi pertukaran
cairan yang sangat intensiv, jarak jendela dalam kapiler ini
adalah tidak beraturan (contoh: tubulus ginjal),
 Kapiler yang terbuka, tidak terdapat hubungan antar sel-sel
endotel, sehingga pada kapiler ini terdapat lubang-lubang yang
besar, yang dapat dilewati oleh plasma darah (contoh: hati).
Sawar darah otak terletak di dinding kapiler. Disana sel-sel endotelial
kapiler bertaut rapat sehingga hanya sedikit atau tak ada pori-pori di antara
sel-sel itu. Jadi toksikan harus melewati endotelium kapiler itu sendiri. Oleh
karena itu mekanisme transfer toksikan dari darah ke otak bukan melalui
pengikatan protein. Dengan demikian penetrasi toksikan ke dalam otak
bergantung pada daya larut lipidnya.

Contoh mencolok adalah metilmerkuri yang mudah memasuki otak

dengan toksisitas utama pada sistem syaraf pusat. Sebaliknya
senyawa merkuri anorganik tidak larut dalam lipid, tidak mudah
memasuki otak, dan toksisitas utamanya bukan di otak tetapi di
ginjal karena air seni mudah melarutkan merkuri anorganik.
Ikatan protein

• Ikatan protein berpengaruh pada intensitas kerja, lama kerja

toksik dan eliminasi zat toksik dari dalam tubuh.

• Umumnya zat toksik yang terikat pada protein plasma akan

susah melewati membran sel, sehingga zat toksik tersebut akan

susah dieliminasi (biotransformasi dan ekstresi)

 Faktor-faktor yang berpengaruh pada proses
distribusi suatu toksikan

Laju Sifat
aliran membran Ukuran
darah biologis molekul

Faktor Faktor Ikatan

biologi Sifat sifat
antar
protein
kimia molekul plasma &
toksik protein
jaringan

Perbedaan
pH antara
plasma & kelarutan
jaringan
Metabolisme toksikan
• Zat toksik yang masuk ke dalam tubuh akan mengalami
perubahan struktur kimia dan pada akhirnya dapat dieksresi
dari dalam tubuh.

• Pada umumnya reaksi biotransformasi merubah zat toksik

lipofil menjadi senyawa yang lebih polar sehingga akan lebih
mudah diekskresi dari dalam tubuh organinsme.

• Metabolisme pada umumnya berlangsung di hati dan

sebagian kecil di organ-organ lain seperti: ginjal, paru-paru,
saluran pencernaan, kelenjar susu, otot, kulit atau di darah.
Secara umum proses biotransformasi dapat dibagi
menjadi dua fase;

• Fase I (reaksi fungsionalisasi)

Dalam fase pertama ini tokson akan mengalami
pemasukan gugus fungsi baru, pengubahan gugus fungsi
yang ada atau reaksi penguraian melibatkan reaksi
oksidasi, reduksi dan hidrolisis. Gugus fungsinya adalah
(-OH, -NH2, -SH, -COOH).

Sistem enzim yang terlibat pada reaksi fase I

umumnya terdapat di dalam retikulum endoplasmik
halus.
• Fase II (reaksi konjugasi)
Pada fase II ini tokson yang telah siap atau
termetabolisme melalui fase I akan terkopel
(membentuk konjugat) atau melalui proses sintesis
dengan senyawa endogen tubuh.

Enzim yang terlibat pada reaksi fase II sebagian

besar ditemukan di sitosol.
Misalnya senyawa lipofil benzene akan mengalami reaksi
oksidasi fase I menjadi fenol, diikuti dengan reaksi
konjugasi sulfat fase II. Namun bila senyawa asing
tersebut adalah fenol, maka senyawa ini akan langsung
mengalami reaksi konjugasi sulfat menjadi fenil sulfat
yang lebih mudah larut dalam air daripada fenol.

Jadi fungsi utama reaksi fase I ialah mengubah struktur

senyawa asing melalui proses reaksi oksidasi, reduksi ,
atau hidrolisis, guna memasukan gugus fungsional yang
sesuai bagi reaksi konjugasi fase II, agar keseluruhan
molekul menjadi lebih mudah larut air.
Jalur metabolisme
Reaksi fase I Reaksi fase II

Zat toksik Metabolit fase I Metabolit fase II

Oksidasi Konjugasi dengan:

Reduksi • asam aminoglukuronad

hidrolisis • asam sulfat

• metilasi
• alkilasi
• Pembentukan asam
merkaptofurat.
 Faktor-faktor yang mempengaruhi
metabolisme toksikan

• Induksi enzim
Banyak zat toksik dapat meningkatkan sintesa sistem
enzim metabolisme (induksi), induksi sistem enzim tertentu
dapat meningkatkan laju biotransformasi senyawa tertentu.

Contoh; zat toksik yang bersifat induksi enzim adalah

fenobarbital. Fenobarbital dapat meningkatkan jumlah
CYP450 dan NADPH-sitokrom c reduktase.
• Inhibisi enzim (penghabantan sistem
enzim)

Biotransformasi akan mengakibatkan

perpanjangan efek farmakologi dan
meningkatnya efek toksik.
Contoh; Inhibisi sistem enzim CYP2D6 oleh
quinidin, secara nyata dapat menekan
metabolime spartain, debrisoquin atau kodein.
• Faktor Genetik

Diketahui dari penelitian pengembangan dan penemuan

obat baru, bahwa variabilitas genetik berperan penting pada
reaksi metabolisme. Perbedaan variabilitas ini dapat disebabkan
oleh Genotipe dari masing-masing sel, sehingga dapat
mengakibatkan kekurangan atau kelebihan suatu sistem enzim.

Contoh; Hampir 10% dari orang eropah memiliki gangguan

dalam polimorfismus sistem enzim CYP2D6, yang
mengakibatkan lambatnya metabolisme dari spartain,
debrisoquin, kodein.
•Penyakit
Hati adalah organ utama yang bertanggungjawab pada

reaksi biotransfromasi. Penyakit hepatitis akut atau kronis,

sirosis hati dan nekrosis hati secara signifikan dapat
menurunkan laju metabolisme zat toksik. Pada sakit hati
terjadi penurunan sintesa sistem enzim dan penurunan laju
aliran darah melalui hati.
• Umur

Pada bayi yang baru lahir (fetus) sistem enzim-

enzim yang terpenting (seperti: CYP-450, glukoronil
trensferase dan Acetil-transferase) belum berkembang
dengan sempurna. Namun pada orang lanjut usia terjadi
degradasi fungsi organ, hal ini juga mengakibatkan
penurunan laju metabolisme.
• Faktor lingkungan

Pengaruh faktor fisik dan faktor sosial dalam

biotransformasi masih sangat sedikit ditemukan di
literatur. Namun faktor-faktor ini sering didiskusikan
sebagai salah satu faktor, yang dapat berpengaruh
pada laju metabolisme.