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Absorción, Distribución,

Metabolismo y Excreción

Dr. Ian Hughes


Universidad de Leeds, Inglaterra

Traducido por:
María Margarita Salazar-Bookaman, Ph. D.
Facultad de Farmacia, Universidad Central de Venezuela
Absorción, Distribución,
Metabolismo y Excreción
Dr. Ian Hughes, i.e.hughes@leeds.ac.uk
• Relevante a todos los medicamentos
• Gran área de investigación/desarrollo
• Frecuente causa de falla del tratamiento
– falta de cumplimiento
– falla en alcanzar un nivel efectivo
– produce efectos tóxicos
– interactiones de medicamentos
• Puede aumentar la satisfacción del paciente con el
tratamiento
• Entender las diferentes formas de dosificación
disponibles.
Objetivos

• Obtener una amplia perspectiva sobre el campo de ADME de


los fármacos de tal manera que ADME de fármacos
particulares puedan ser vistos en contexto;
• Entender porqué ADME es importante para la acciòn de los
medicamentos;
• Aprender las principales vías involucradas en la ADME de
los fármacos;
• Practicar la obtención, seleccionar, resumir y presentar
información acerca de la ADME de los fármacos;
• Practicar el trabajo en grupo para suministrar una tarea
determinada contra un esquema estricto de tiempo.
General - ABSORCIÓN
Algunos fármacos ejercen su efecto sin entrar propiamente al
organismo (cremas que sirven de barrera, algunos laxantes),
pero la mayoría de ellos deben:
• entrar al organismo:
VIA ENTERAL - oral, sublingual, rectal
VIA PARENTERAL sc, im, iv, it
• Ser transportados por la sangre al órgano blanco:
Pero observe el suministro local (asma)
• Cruzar barreras lipídicas/paredes celulares:
Pared intestinal, pared capilar, pared celulkar, barrera hemato-
cerebral
---- y llegar al blanco celular
Biodisponibilidad de la forma de dosificación
AUCx/AUCiv = %
Ácidos y Bases Débiles
HA <==> H+ + A- B + HCl <==> BH+ + Cl-
[ UI ] [I] [ UI ] [I]

pKa=pH+log(HA/A-) pKa=pH+log(BH+/B)
pKa = 4.5 (ácido débil)
pH = 2 pH = 7.4
0.1 = [ I ] [ I ] = 9990

100 = [ UI ] [ UI ] = 100
100.1 = droga total = 10090
Factores que afectan la absorción oral

• Desintegración de la forma de dosificación


• Disolución de las partículas
• Estabilidad química de los fármacos
• Estabilidad de los fármacos a las enzimas
• Motilidad y mezcla en el tracto
gastrointestinal
• Presencia y tipo de alimentos
• Paso a través de la pared del tracto GI
• Flujo sanguíneo al tracto GI
• Tiempo de vaciamiento gástrico
Biodisponibilidad
Destruido en
Destruido en No Destruido por
la pared
el intestino absorbido el hígado
intestinal
Dosis
A la
circulación
sistémica
Concentración Plasmática
60
Biodisponibilidad
50 Vía i.v.
(AUC)o / (AUC)iv
40

30 Vía oral
20

10

0
0 2 4 6 8
Tiempo (horas)
General - DISTRIBUCIÓN
El organismo es un recipiente en el cual se distribuye –
pero el organismo no es homogéneo

• Volumen de distribución = V = D/Cp


plasma (3.5 l); fluido extracelular (14 l); fluid intracelular
(50 l); + áreas especiales (feto, cerebro)

• note:
Unión a las proteinas plasmáticas
Secuestro tisular
----- afecta la concentración en el sitio de
acción/eliminación
1.6 =1.5; antilog 1.5 = 31.6
logCt = logCo - Kel . t
1.1 2.303

0.6

0.1 TIEMPO (horas)


0 5 10 15 20
-0.4

-0.9
Log concentración
plasmática
Altera la unión plasmática de los fármacos
1000 moléculas
99.9 % unido 90.0
moléculas libres
1 100
Aumento de 100-veces en la concentración activa
farmacológicamente en el sitio de acción.

Efectivo TÓXICO???
General - METABOLISMO
• Las moléculas de los fármacos son procesadas por enzimas
desarrolladas para enfrentar los compuesto naturales
• Las acciones de los fármacos pueden aumentar o disminuir o no
sufrir cambios
• La variación individual es determinada genéticamente
• Puede haber varias rutas del metabolismo
• Puede que no termine la acción de los fármacos
• Puede tener lugar en cualquier sitio del organismo PERO el hígado
es el sitio primaario
• No es constante – puede ser cambiado por otros fármacos; es
básico para muchas interacciones medicamento-medicamento.
… el metabolismo es lo que el organismo le hace al
fármaco
El Hígado

Hepatocitos
Sangre Retículo bilis
venosa Endoplásmico
portal Liso
Microsomas contienen oxidasas de
Sangre función mixta
arterial dependientes del
sistémica citocromo P450
Sangre venosa
Oxidasas de Función Mixta
dependientes del Citocromo P450

FÁRMACO METABOLITO
=FÁRMACO+O
O2
Microsoma
NADPH NADP+

H+ AGUA
Reacciones de FASE I
Hydroxylación -CH2CH3 -CH2CH2OH
Oxidación -CH2OH -CHO -COOH
N-desalquilación -N(CH3)2 - NHCH3 + CH3OH
Desaminación Oxidativa -CH2CHCH3 -CHCOCH3 + NH3
|
NH2

Reacciones de FASE II
Conjugaciones con ácido glucurónido, sulfato

…altera la actividad, se hace menos liposoluble y se excreta


Fase I en Acción
Imipramina

N
CH2 Desmetil-
4-hidroxi-
imipramina CH2 imipramina
(cardiotóxico) N (antidepresivo)

CH3 CH3
Inhibidores e Inductores de las
Enzimas Microsomales
• INHIBIDORES: Cimetidina
Prolongan la acción de los fármacos o inhiben la acción
de aquellos biotransformados a agentes activos (pro-
drogas)

• INDUCTORES: Barbitúricos, carbamazepina


Acortan la acción de los fármacos o aumentan los
efectos de aquellos biotransformados a agentes activos

• BLOQUEANTES QUE ACTÚAN SOBRE ENZIMAS NO


MICROSOMALES (IMAO, agentes anticolinesterásicos)
General - EXCRECIÓN
• La orina es la principal pero no la única ruta.

• La filtración glomerular permite que los fármacos con PM <25


pasen a la orina; es reducida por la unión a las proteínas
plasmáticas; solamente se filtra una porción de plasma.

• Secreción tubular activa: Transportador para cationes y para


aniones; inhibida por probenecid.

• Re-absorción pasiva de fármacos liposolubles hacia el


organismo a través de las células tubulares.

Observe el efecto del pH para hacer que más de un ácido débil


presente en forma ionizada en el pH alcalino, por lo tanto, se
reabsorba menos y se excrete más rápido; vice versa para las
bases débiles.
Efecto de la Liposolubilidad y el pH

Los fármacos ionizados son menos liposolubles


Flujo
sanguíneo 99% del filtrado clomerular es re-
glomerular; absorbido;
filtrado La concentración del fármaco
aumenta en el túbulo

Si el fármaco liposoluble
se mueve a favor de un
gradiente de concentración
hacia la sangre

Re-absorción
Tu Tarea

• Forma un grupo de 2
• Preparen un resumen de ADME para tu fármaco
(formato Word)

• Envíenlo a su profesor:
Ej. mmsalazar@cantv.net
El Ciclo Enterohepático

Fármaco Hígado

Bilis Formación de Bilis


ducto
Biotransformación;
Hidrólisis por la Vesícula Producción de glucurónidos
-glucuronidasa biliar

Circulación Portal
Intestino
Biotransformación de los Fármacos
• Mutaciones que permitan la destoxificación de
materiales tóxicos naturales son ventajosas y son
seleccionadas

• Los fármacos son atrapados en estos procesos de


destoxificación establecidos

• Los fármacos pueden ser convertidos a:


materiales menos tóxicos/efectivos
materiales más tóxicos/efectivos
materiales con diferente tipo de efecto o toxicidad
Paso a través de membranas
lipídicas
• Difusión a través de los espacios intercelulares (glomérulo;
capilares)
• Paso a través de la membrana celular
– Difunde a través del poro (Muy pequeño. Dependiente del uso)

– Transporte mediado por transportdor (específico, saturable;


Fe2+ en el intestino; L-DOPA en la barrera hematocerebral;
transporte de aniones/cationes en el riñón)

– Pinocitosis (insulina en el SNC; toxina botulínica en el riñón)

– Difusión a través de los lípidos de la membrana celular


(depende del AREA, GRADIENTE DE DIFUSIÓN, COEFICIENTE
DE DIFUSIÓN, LIPOSOLUBILIDAD)
Vías de Administración

• Enteral: oral, sub-lingual (bucal), rectal


• Parenteral: iv, im, sc, id, it, etc.
• Superficie: de la piel, de los pulmones?,
para efecto sistémico o local?
• Inhalación: efecto local o sistémico?
• Vaginal: (usualmente local)
• Ojo: (usualmente local)
Biodisponibilidad
• La proporción del fármaco en una forma de
dosificación disponible para el organismo

• La inyección i.v. produce 100% de


biodisponibilidad.
• Calculada a partir de la comparación del área
bajo la curva (AUC) que relaciona la
concentración plasmática con el tiempo para la
dosificación iv en comparación con otras vías.

NO dice nada acerca de la eficacia


Preparaciones de
Liberación Sostenida
• Inyecciones de depósito (oleosas, viscosas, tamaño de la partícula)

• Tabletas multicapa (Tabletas con cubierta entérica

• Cápsulas de liberación sostenida (resinas)

• Infusores (con o sin sensores)

• Parches dérmicos (nicotina, estrógenos)

• Pro-drogas

• Liposomas

Fármacos dirigidos a blanco, dirigidos por anticuerpos


Distribución en los
Compartimientos del Cuerpo
• Plasma: 3,5 litros, heparina, expansores de plasma
• Fluido Extracelular: 14 litros, d-tubocurarine,
compuestos polares cargados
• Agua corporal total: 40 litros, etanol
• Transcelular: pequeño, líquido cefaloraquídeo, ojo,
feto (debe pasar uniones estrechas)

Unión a las proteínas plasmáticas; secuestro tisular;


partición por pH
Sitios de Biotransformación

• Donde ocurren enzimas apropiadas: plasma, riñón,


pulmón, pared intestinal e

HÍGADO

• El hígado está idealmente colocado para interceptar


toxinas naturales ingeridas y tiene un papel muy
importante en la biotransformación
Tipos de Reacciones de
Biotransformación
• Cualquier cambio estructural en una molécula de fármaco
puede cambiar su actividad

• Fase I – Crea un sitio para la oxidación de Fase II (añade


oxígeno); ej: microsomas;
Reducción
Hidrólisis (ej. por esterasas plasmáticas)
Otras

• Fase II – Acopla un grupo a un sitio de conjugación existente (o


formado en la Fase I) si
Glucurónido (con ácido glucurónico)
Sulfato
Otros
Reacciones de FASE II
(no todas en el hígado)

CONJUGACIONES

• -OH, -SH, -COOH, -CONH con ácido glucurónico para dar


glucurónidos
• -OH con sulfato para dar sulfatos
• -NH2, -CONH2, aminoácidos, sulfonamidas con acetil- para dar
derivados acetilados
• -halo, -nitrate, epóxido, sulfato con glutatión para dar
conjugados con glutatión

Todos tienden a ser menos liposolubles y, por tanto, mejor


excretados (se reabsorben menos)
Otras Reacciones
(No-Microsomales)

• Hidrólisis en el plasma por las esterasas (suxametonio


por las colinesterasas)
• Alcohol y aldehido deshidrogenasa en la fracción
citosólica del hígado (etanol)
• Monoamino oxidasa en las mitocondrias (tiramina,
noradrenalina, dopamina, aminas)
• Xantina oxidasa (6-mercaptopurina, producción de ácido
úrico)
• Enzimas para fármacos particulares (tirosina hidroxilasa,
dopa-descarboxilasa, etc)
Factores que afectan la
Biotransformación
• Edad (reducida en pacientes ancianos y niños)
• Sexo (las mujeres son más sensibles al etanol)
• Especie (fenilbutazona 3h; conejo, 6h; caballo, 8h;
mono, 18h; ratón, 36h); la ruta de biotransformación
también puede cambiar
• Raza (acetiladores rápidos y lentos de la isoniazida,
rápido = 95%, Eskimal 50% Británicos, 13%,
Finlandeses 13%.
• Condición clínica o fisiológica
• Metabolismo de primer paso (pre-sistémico)
Aspectos Especiales de la
Excreción

• Mujeres lactantes – leche materna

• Se excreta poco en las heces a menos que sea una formulacíón


pobre o haya diarrea

• Agentes volátiles (anestésicos generales), vía pulmonar

• Ciclo enterohepático: El ácido glucurónico se conjuga con


moléculas de PM > 300 y estas se excretan por la bilis; la
hidrólisis de los conjugados (-OH) por las beta-glucuronidasas en
el intestino restaurará el fármaco activo, el cual será reabsorbido
y producirá un efecto adicional
Farmacocinética

• Estudio de ADME sobre bases cuantitativas


En el hombre se estudia sangre, orina, heces, aire
expirado
Medición del volumen urinario & concentación del
fármaco
Conc en la orina x vol per min = DEPURACIÓN
concentración plasmática RENAL (CLEARANCE)

Si ni se secreta ni se reabsorbe, entonces clearance = clearance de


inulin = 120 ml/min
Si es completamente depurado por secreción, entonces clearance =
clearance of ácido p-hippúrico = flujo sanguíneo renal = 700 ml/min
Concentración Plasmática
14
12
10
8 -tKel
C t = Co e
6
4
2
0
0 5 10 15 20
TIME
Tiempo (hours)
(horas)
Concentración Plasmática

14 -tKel
Ct = Co e
12
10 lnCt = lnCo - Kel t
8 logCt = logCo - Kel . t
6 2.303
y = c m x
4
2
0
0 5 10 15 20
TIME (hours)
Tiempo (horas)
Parámetros
Farmacocinéticos
• Volumen de Distribución: V = DOSIS / Cp

• Depuración plasmática (Clearance): Cl = Kel .V

• Vida media plasmática (t1/2): directamente del gráfico


ó t1/2 = 0.693 / Kel

• Biodisponibilidad: (AUC)x / (AUC)iv


Dosificación Múltiple

• Con la dosificación múltiple la concentración plasmática


aumentará y disminuirá con cada dosis, y aumentará hasta que:
la administración = la eliminación
esto es, se alcanza el estado estable

• Al estado estable, la tasa de dosis es en horas (D=dosis;


T=intervalo entre dosis en horas)
D/T = depuración (clearance) x concentración plasmática
o, concentración al estado estable = D/(T x clearance)

• A cada nivel de dosis el nivel de dosis oscilará a través de D/V


Concentración plasmática

Tóxica
6

4
Efectiva
3 Acumulación y uso de
2
dosis de carga

0
0 5 10 15 20 25

Tiempo

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