Efectos del Etanol en los

Sistemas Neurotransmisores
 Introducción
• El alcohol es una droga de abuso
debido a sus acciones en el
cerebro

• Estas acciones deben incluir

algunos efectos psicológicos
deseables que aumenten la
probabilidad de que un individuo se
autoadministre alcohol
 Preguntas a consignar

• ¿Cómo afecta el etanol la actividad

cerebral a nivel celular?
• ¿Hay sistemas de neurotransmisores
en el cerebro que sean blanco de
acciones específicas del etanol?
• ¿Hay otros blancos cerebrales del
etanol no relacionados con
neurotransmisores específicos?
 ¿Por qué necesitamos comprender el
mecanismo celular de acción del etanol en
el cerebro?
Entender
Entender cómo
cómo actúa
actúa el
el etanol
etanol en
en el
el
cerebro
cerebro aa nivel
nivel celular
celular puede
puede dar
dar paso
paso a:
a:
•• Vías
Víasfarmacológicas
farmacológicasque
quepermitan
permitanantagonizar
antagonizar
los
losefectos
efectosintoxicantes
intoxicantesdel
deletanol
etanol
•• Antagonismo
Antagonismofarmacológico
farmacológicode
de los
losefectos
efectos
reforzadores
reforzadoresdel
deletanol
etanol
•• Aumento
Aumentofarmacológico
farmacológicode
de los
los efectos
efectos aversivos
aversivos
del
deletanol
etanol
 Teorías sobre el Mecanismo de Acción del
Etanol a Nivel Celular
Evolución de los conceptos sobre mecanismo de acción del
etanol
Teorías de Teorías de
membrana de proteínas
la anestesia

Lovinger y cols.;
Hoffman y cols., 1989
Franks
Meyer- & Lieb, NMDA
NMDARR
Overton, 1984
1896-1901
luciferasa
luciferasa
Allan & Harris;
Suzdak y cols.; Mihic y cols., 1997
Ticku y cols.,
“sitio”
“sitio”
1986
GABA
GABAAARR GABA
GABAA/glicina
/glicina
A
Pasos clave en neurotransmisión:
• Síntesis y almacenamiento del neurotransmisor
• Liberación Ca2+ -dependiente tras estimulación
• Activación de los receptores postsinápticos
• Inactivación por recaptación o metabolismo

Ca++
Ca++
Las sinapsis son blancos principales
de las drogas neuroactivas
• Cafeína: inhibe los receptores de adenosina
• Nicotina: activa los receptores de acetilcolina
• Cocaína: inhibe recaptación de DA, NE, 5HT
•Etanol?
Nicotina
Cafeína
X
Adenosina
Receptor
ACh

X
Cocaína
Las sinapsis también son blanco de
drogas terapéuticas
•• Drogas
Drogas antidepresivas
antidepresivas
Inhibidores
Inhibidores de
de la
la recaptación
recaptación de
de
serotonina
serotonina
•• Analgésicos
Analgésicos (morfina)
(morfina)
Agonistas
Agonistas de
de receptor
receptor opiáceo
opiáceo
•• Drogas
Drogas antipsicóticas
antipsicóticas
Antagonistas
Antagonistas del
del receptor
receptor de
de DA
DA
••Drogas
Drogas anticonvulsivantes
anticonvulsivantes
Moduladores
Moduladores GABA
GABAAA
••Agentes
Agentes neurolépticos
neurolépticos
Moduladores
Moduladores GABA
GABAAA
Interacciones del etanol con la síntesis y
almacenamiento de neurotransmisores

•• Evidencia
Evidencia considerable
considerable apoya
apoya la
la idea
idea de
de
que
que lala exposición
exposición alal etanol
etanol puede
puede llevar
llevar aa
cambios
cambios en en la
la síntesis
síntesis yy almacenamiento
almacenamiento
de
de transmisores
transmisores
•• Muchos
Muchos dede estos
estos efectos
efectos se
se relacionan
relacionan
con
con respuestas
respuestas adaptativas
adaptativas alal etanol
etanol
crónico
crónico (tolerancia
(tolerancia yy dependencia),
dependencia), yy
pueden
pueden no
no estar
estar directamente
directamente
involucrados
involucrados enen los
los efectos
efectos agudos
agudos deldel
etanol
etanol
 Interacciones del etanol con la liberación de
neurotransmisores
•• El
Eletanol
etanolaumenta
aumentala laliberación
liberaciónde
dedopamina
dopaminaenenla
lavía
víade
dela
la
“gratificación
“gratificaciónfarmacológica”
farmacológica”
•• El
Eletanol
etanolparece
pareceliberar
liberardopamina
dopaminadeldelAVT
AVTyyNAC
NACpor
por
interacciones
interaccionescon
conmúltiples
múltiplesreceptores
receptoresde de
neurotransmisores
neurotransmisores
•• El
Eletanol
etanoltiene
tieneacciones
accionesexcitatorias
excitatoriasdirectas
directassobre
sobrelas
las
neuronas
neuronasquequecontienen
contienendopamina
dopaminaen enel
elAVT
AVT
Área Ventral Tegmental (AVT) Núcleo accumbens (NAC)

Control
Dopamina

Etanol
+ + Dopamina
 Interacciones del etanol con
transportadores de neurotransmisores

•• Transportador
Transportadorde deadenosina
adenosina
El
Eletanol
etanolinhibe
inhibeel
eltransporte
transportede
deadenosina
adenosinaaatravés
travésde
de
un
unsubtipo
subtipoespecífico
específicodedetransportador
transportadorde
deadenosina
adenosina

•• Otros
Otrostransportadores
transportadores
Transportador
Transportadorde
denorepinefrina
norepinefrina--inhibido
inhibidopor
poretanol
etanol
Transportador
Transportadorde
dedopamina
dopamina--facilitado
facilitadopor
poretanol
etanol
Transportador
Transportadorde
deserotonina
serotonina--facilitado
facilitadopor
poretanol
etanol
 Interacción del etanol con receptores de
neurotransmisores (efectos post-sinápticos)
Las
Las sinapsis
sinapsistienen
tienen 22 tipos
tiposde
dereceptores
receptorespostsinápticos
postsinápticos
••Canales
Canalesiónicos
iónicosactivados
activadospor
porligando
ligando(transmisión
(transmisiónrápida)
rápida)
glutamato
glutamato GABA
GABAA A
glicina
glicina acetilcolina
acetilcolina(nicotínico)
(nicotínico)

••Receptores
Receptoresmetabotrópicos
metabotrópicos(transmisión
(transmisiónlenta,
lenta,
neuromodulación)
neuromodulación)
norepinefrina
norepinefrina dopamina
dopamina
GABA
GABABB acetilcolina
acetilcolina(muscarínico)
(muscarínico)
serotonina
serotonina purinérgico
purinérgico(adenosina)
(adenosina)
Canales iónicos activados por
ligando: mayor alosterismo
Poro canal iónico
Extracelular
barbitúricos
A
A B
G
Etanol
benzodiazepinas ?

Bicapa
Cl- Cl-
Lipídic
Intracelular
a
 Interacciones directas del etanol
con canales iónicos activados por
ligando: mayor alosterismo

• El etanol puede potenciar los efectos de

algunos neurotransmisores en sus receptores
postsinápticos
• Las respuestas sinápticas a menudo son
mayores en amplitud, o en duración
• El etanol actúa en forma similar a otros tipos
de agentes farmacológicos conocidos como
moduladores alostéricos
Aumento de las respuestas mediadas por los
receptores GABAA producido por el etanol:
¿ejemplo de mayor alosterismo?
Flunitrazepam
Las
Lasrespuestas
respuestassinápticas
sinápticasdel
del
GABA
GABAAAdeldelhipocampo
hipocampode de
rata
rataestán
estánaumentadas
aumentadasen en
magnitud
magnitudyyduración
duraciónpor
porel
el
Pentobarbital flunitrazepam
flunitrazepam(una
(unabenzo-
benzo-
diazepina),
diazepina),pentobarbital
pentobarbital
(un
(unbarbitúrico)
barbitúrico)yypor
por
etanol.
etanol.
Etanol Las
Lastres
tresdrogas
drogascomparten
comparten
efectos
efectosfarmacológicos
farmacológicos
similares:
similares:sedación
sedaciónyy
depresión
depresióndel
delSNC
SNC
 La actividad de otros canales iónicos
activados por ligando se aumenta con el
etanol
• Serotonina (receptores 5-HT3)
• Glicina
• Acetilcolina (receptores nicotínicos)

Receptores nicotínicos de
acetilcolina de neuronas
corticales cultivadas

Aistrup y cols, Mol.

Pharm. 55:39, 1999
 Interacciones del etanol con canales
iónicos activados por ligando: antagonismo
•• El
Eletanol
etanolpuede
puedeantagonizar
antagonizarlos
losefectos
efectosde
dealgunos
algunos
neurotransmisores
neurotransmisoresen ensus
susreceptores
receptorespostsnápticos
postsnápticos
•• Las
Lasrespuestas
respuestassinápticas
sinápticasal
alglutamato
glutamatomediadas
mediadaspor
por
receptores
receptoresNMDA
NMDAson
soninhibidas
inhibidasde
deforma
formano
nocompetitiva
competitiva

Recuperación

Respuesta sináptica

Lovinger y cols, J. Neurosci. 10:1372, 1990

 La actividad de otros canales iónicos
activados por ligando es antagonizada
por el etanol
•• Glutamato
Glutamato
Kainato≥≥
Kainato
NMDA
NMDA>>
AMPA
AMPA
•• Acetilcolina
Acetilcolina
(algunos
(algunos
receptores
receptores
nicotínicos)
nicotínicos)
•• ATP
ATP(receptores
(receptores
PP2X2X))
Receptores nicotínicos α 7
Neuronas corticales cultivadas
Aistrup y cols, Mol. Pharm. 55:39, 1999
Evidencias de interacciones del etanol
con un sitio de unión específico:
efectos “cut-off” del alcohol
Receptor NMDA Receptor ATP (P2X)
PotenciaRelativa

PotenciaRelativa

Membrana: coeficientede

particióndel buffer VolumenMolecular(ml/mol)

Peoples & Weight, PNAS 92:2825, 1995 Li y cols, PNAS 91:8200, 1994
 Aumento de las respuestas en los
canales/receptores de glicina mutados
producido por etanol
Etanol/Glicina

Efecto de la
mutación de un
Potenciaciónderespuestaa

laglicina(%)

aminoácido en
el receptor de
glicina con
respecto de la
sensibilidad al
etanol

Mihic y cols, Nature 389:385, 1997

 Un posible mecanismo para una interacción
indirecta del etanol con un canal iónico activado por
ligando
Poro canal iónico
Extracelular
A
B
A
G

Etanol
PO4 ATP Kinasa

Intracelular
Interacciones indirectas del etanol
con canales iónicos activados por
ligando
•• Acciones
Acciones indirectas
indirectas mediadas
mediadas por
por kinasas
kinasas
Fyn-kinasa
Fyn-kinasa–– receptores
receptoresNMDA
NMDA
PKCγ
PKCγ yyPKCε
PKCε -- receptores
receptoresGABA
GABAAA
Protein
Proteinkinasa
kinasa AA––receptores
receptores GABA
GABAAA
Translocación
Translocaciónde
dekinasas
kinasas(PKA/PKC)
(PKA/PKC)
•• Mediación
Mediación neurosteroidal
neurosteroidal de
de los
los efectos
efectos
del
del etanol
etanol
Receptores
ReceptoresGABA
GABAAA
Interacciones del etanol con otros
blancos celulares
•• Receptores
Receptores metabotrópicos
metabotrópicos(unidos
(unidos aaproteína
proteína
G):
G):las
lasinteracciones
interaccionespodrían
podrían ser
ser aanivel
nivel del
del
receptor,
receptor, oo aanivel
nivel del
del mecanismo
mecanismo de de
transducción
transducción
(ej.,
(ej., proteínas
proteínasG, G, adenil
adenil ciclasa)
ciclasa)
•• Se
Seha ha descrito
descrito que
que es
espoco
pocoprobable
probableque
que
muchos
muchosefectos
efectosdeldel etanol
etanol se
seproduzcan
produzcanenenlos
los
receptores
receptores postsinápticos,
postsinápticos, pero
pero pueden
puedenafectar
afectar
la
la transmisión
transmisión sináptica
sináptica
(ej.,
(ej., canales
canalesiónicos
iónicosactivados
activadospor
por voltaje)
voltaje)
Conclusiones respecto a los mecanismos
de acción celulares del etanol
•• Las
Lashipótesis
hipótesis antiguas
antiguasque
que sugieren
sugierenquequeelel etanol
etanol
tiene
tieneacciones
accionesmuy muygeneralizadas,
generalizadas, nonoespecíficas
específicas
en
en muchos
muchossistemas
sistemas neuronales
neuronalessonsonpoco
poco
probables
probables
•• AAconcentraciones
concentraciones intoxicantes,
intoxicantes, el
el etanol
etanol tiene
tiene
algunas
algunasacciones
accionesmuy muy específicas
específicasenennumerosas
numerosas
proteínas
proteínasde demembrana
membrana
•• Algunos
Algunostipos
tipos dede canales
canalesiónicos
iónicos activados
activadospor por
ligando
ligando(ej.,
(ej., receptores
receptorespostsinápticos)
postsinápticos)parecen
parecenserser
un
un blanco
blanco importante
importantepara parala
laacción
acción del
del etanol
etanol
•• Se
Senecesita
necesitadesarrollar
desarrollar estrategias
estrategias experimentales
experimentales
para
para determinar
determinar quéqué acciones
accionesdel
del etanol
etanol son
son
relevantes
relevantespara
paraefectos
efectos conductuales
conductualesespecíficos
específicos