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16.5
15.1
12.5
9.9847
1996..........................................1.5 %
1997..........................................1.7 %
1998-1999.................................1.1 %
2000-2006.................................1.05 %
Pero no los
defectos en
embarazadas con
diabetes
DEFECTOS CONGENITOS
EN EMBARAZADAS DIABETICAS
PRINCIPALES MALFORMACIONES ENCONTRADAS EN
DESCENDIENTES DE MADRES DIABÉTICAS
Principales:
• Defectos de cierre del tubo neural.
• Defectos cardiacos
Otros
• Defectos de reducción de extremidades.
• Apéndices preariculares
• Hidrocefalias y otras malformaciones del desarrollo
cerebral.
• Hipospadias
Anders Aberg , Lena Westbom , Bengt Kallen. Early Human Development 61 (2001)
85–95
COMPLICACIONES DE LA DIABETES
ESTADISTICAS DE RIESGO PARA PACIENTES
DIABETICOS.
ALTERACIONES FETALES
ALTERACIONES PLACENTARIAS
ABORTOS ESPONTÁNEOS
MORBI/MORTALIDAD PERINATAL
ALTERACIONES EN LA PROGENIE
En los hijos de gestantes diabéticas se
han encontrado además
Disrupciones vasculares
Origen genético:
Alelos teratogénicos
Disrupciones vasculares
malformaciones
Diabéticas
+ Vit E
preñadas
=
+ Vit E Tasa de
malformaciones
Diabéticas Preñadas
preñadas No
diabéticas
Aspectos moleculares que
predisponen al embrión al estrés
oxidativo
• La expresión de los transportadores de
glucosa condiciona el equilibrio entre la
concentración sérica de glucosa de la
madre y la del embrión( Glut2 de alta Km
y Glut 1,3 y 8 de baja Km)
•Carencia de tejido vascular que hace
que el medio sea casi hipóxico(2-8% O2
embrión vs 20% madre)
•Baja expresión de antioxidantes
HIPERGLUCEMIA
??
Acidos Hipergluce
grasos
mia
Libres
DAÑO
MITONCONDRIA
L
ESTRÉS
OXIDATIVO
Activación de NF-
kB
Activación de NF-
kB
P38 MAPK
JNK
COMPLICACIONES DE LA DIABETES
Estrés Oxidativo
O2-´
Alteración del transporte de electrones
Peroxidación de lípidos
Expresión de Caspasas
Estrés oxidativo y nitrosativo en la sepsis. Med Intens 2005, Vol 29 (03); 159-65.
NF-kB un blanco primario para la
activacion por hiperglicemia.
O2 H2O2 p50 uq
SOD P
p65 IκB P
PKa Ubiquitinización
p50 (Ligasa E3)
p50
p65 IκB P
p65 IκB P
ICAM-1, VCAM-1, E-Selectina
iNOS
IL-1, TNF, IL-6, IL-8
Factores de trascripción
(NF-kB, AP-1)
Fosforilación de residuos
de tirosina
Quinasas (MAP,ERX)
Especies Fosforilación de residuos
Reactivas Implicados de ser/thr
en
del oxígeno
Activación de ciclinas
dependientes
de AMP
Expresión de moléculas
de adhesión celular
EN CONDICIONES
Activación de proteasas
NORMALES
y endonucleasas
Síntesis y reparación de
ADN
Equilibrio
Especies Reactivas Mecanismos de
de Oxígeno defensa antioxidante
Sistema Sistema
oxidante antioxidante
ATP
Sintetasa
Calor
La producción de radical superóxido en la
mitocondria es estimulada por las cuatro vías
Vía de la hexosamina
Gliceraldehido 3P
Incremento de PKC
Vía de la hexosamina
Gliceraldehido 3P
Incremento de PKC
1,3 Difosfoglicerato
Formación de AGE
EFECTOS DE LA ACTIVACION DE LA VIA DEL POLIOL
ERO
Aldehídos
Aldosa Alcoholes
Tóxicos
Reductasa Inactivos
Glucosa Fructosa
Sorbitol
incremen
tada
Disminución
Glutation
Reductas
de GSH
a
La inhibición de
la PKC
INTERFIERE CON
SEÑALES QUE
PARTICIPAN EN LA
MORFOGÈNESIS
CAMBIOS EN LA ACTIVIDAD DE LA ENZIMA SON EVIDENCIAS
DE TRASTORNOS EN LA MORFOGÈNESIS MÀS QUE
CAUSAS DE ELLA
Implicaciones del incremento de la actividad
de la PKC inducido por la hiperglucemia
Hiperglucemia
ERO
Cambios en Expresión de
flujo Permeabilidad Oclusión vascular y genes Múltiples
sanguíneo vascular capilar proinflamatorios efectos
Ácido Araquidónico
PGE2
Principal prostaglandina en la
organogénesis que se expresa
muy tempranamente en el
embrión
CAMBIOS EN EL ESTADO DE
FOSFORILACIÓN DE
RECEPTORES en cascadas de
señales como la de la insulina
modifica las señales de los
factores de crecimiento
responsable
de la
resistencia a
la insulina
IMPLICACIONES DEL INCREMENTO DE
LA VÍA DE LA HEXOSAMINA
Glucosa 6P
Glucosamina 6P NADP
G6PDH
inhibe Act. NADPH
G6PDH 6 Fosfogluconolactona
Ribulosa 5 fosfato
2 NADPH 2 NADP
HSP GSH EO
INDUCE
REGULACIÓN
NEGATIVA DEL
GEN Pax 3
ACTIVA SEÑALES
APOPTOTICAS COMO
ACT. DEL Gen de p53
Bajo estrés Alto estrés
oxidativo
Izquierda cultivado en
medio con alta
concentración de glucosa,
se muestran múltiples sitios
apoptóticos
Derecha cultivo en
condiciones normales.
Inhibición del
Ensayo TUNEL para visualizar células Pax 3 conduce
apoptóticas
a apoptosis
METABOLISMO
DISFUNCIÓN MUERTE Y CRECIMIENTO
FISIOLÓGICA CELULAR ANORMAL
Disminución en
la proliferación Inestabilidad Afectaciones Afectaciones
celular genómica en vías de en la expresión
señalización de proteínas y
genes
CONSECUENCIAS A LARGO
PLAZO
ENVEJECIMIENTO ENFERMEDAD
CÁNCER
Radiación Ionizante
Inestbilidad
Cenomica
Citoquina Citoquina
ROS
Efecto
Inductor de
Muerte
Apotosis
¿ESPECIES REACTIVAS DEL
OXÍGENO COMO SUSTANCIAS
CON ACCIÓN CLASTOGÉNICA?
¿CUALES SON LAS SUSTANCIAS
CONOCIDAS COMO FACTORES
CLASTOGÉNICOS?
SON PRODUCTOS DE SECRECIÓN
DE LOS ELEMENTOS CELULARES
QUE SE PRODUCEN COMO
RESULTADO DEL EFECTO DE LA
RADIACIÓN Y DAÑO CELULAR ASÍ
COMO DE LA SOBREPRODUCCIÓN
DEL RADICAL SUPERÓXIDO.
Partricipación del Estrés Oxidativo
en el desarrollo del Cancer
Especies antioxidantes
liberadas por células
inflamatorias
O2 • -
Neutrófilo
H2O2
HOCl La continua producción de
•
NO oxidantes en el sitio de
inflamación puede causar
ONOO -
Eosinophil •
cáncer
NO2
•
HO
1
O2
Macrophage
Shacter, E., and Weitzman, S.A., 2002. Oncology 16:217.
Las ERO están involucradas en la inestabilidad
genética
EN RESUMEN
ESPECIES
HIPERGLUCEMIA REACTIVAS
EN EXCESO
O2-
MUTACIONES
ACTIVACIÓN DE
DAÑO EN ADN
MITOCONDRIA FACTORES
L NUCLEARES
APOPTOSI
Modulación de la expresión
de genes como el PAX 3.
S
Este regula factores de
transcripción relacionados
con cierre del tubo neural.
DISMORFOGÉNESIS
RESULTADOS
OBJETIVOS
1. Evaluar indicadores de estrés oxidativo en
embarazadas con diabetes
2. Evaluar daño oxidativo e integridad cromosómica en
ADN nuclear
CARACTERÍSTICA DE LA
MUESTRA
Tres grupos
DE Embarazadas con diabetes
(pregestacional y Gestacional)
D Diabéticas en edad fértil
E Embarazadas sanas
TODAS LAS GESTANTES EN TERCER
TRIMESTRE
HIPÓTESIS
EL INCREMENTO EN MEDIADORES
INFLAMATORIOS Y ESPECIES REACTIVAS DEL
OXÍGENO QUE CIRCULAN DE FORMA
CONSTANTE EN LAS EMBARAZADAS CON
DIABETES PRODUCIRÁN ALTOS ÍNDICES DE
RUPTURAS CROMOSÓMICAS Y DAÑO
OXIDATIVO AL ADN
LAS EMBARAZADAS CON DIABETES TIENEN
MAYOR ÍNDICE DE DAÑO OXIDATIVO AL ADN Y
FRAGILIDAD CROMOSÓMICA
Indicadores de niveles de antioxidantes
Grupo DE D E
P<0,05
Correlación entre tiempo de evolución de la
diabetes y niveles de proteínas carboniladas
Prot. Ox.
Var1
43,0048
23,3414
10,0851
0,7165
1 11 21 T Ev ol
Var2
r=0,71
Correlación entre los valores de GSH y el Tiempo de
Evolución de la diabetes
4
GSH
-1
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
T EVOL
r=0,47
Influencia del tiempo de evolución en los
resultados de daño a biomoléculas
Proteínas
MDA Carboniladas
Grupo DE D DE D
6,00
5,00 *
4,00
3,00
T Evol< 10
0,00
MDA Prot.
Resultado del estudio citogenético
59.10%
55% 100%
80%
60%
40%
6.60%
20%
0%
DE DEG DEPG
DE D E D DE DEG DEP D E
DAÑO OXIDATIVO AL DNA
NIVELES DE DAÑO AL ADN EXPRESADO COMO
% DE ADN EN LA COLA
206,86
*
169,66 *
158,71
DE D E
DE Diabéticas Embarazadas
P<0.05
D Diabéticas
E Embarazadas sanas
Rupturas cromosómicas presentes en metafases de
linfocitos en cultivos provenientes de mujeres con
diabetes
CE
DF
METAFASE DE EMBARAZADA DIABÉTICA CON RUPTURAS
EL ESTADO DIABÉTICO
CARACTERIZADO POR
PRODUCCIÓN CONTINUA DE ERO
INDUCE DAÑO AL ADN
El control
preconcepcional de
la embarazada con
diabetes y la
administración de
AO puede disminuir
la tasa de MFC en
diabetes
“Nunca consideres el estudio como una obligación,
sino como una oportunidad de penetrar en el bello
mundo del saber”.
Albert Einstein ( 1879 – 1705 )