GENTICA DO CNCER

ONCOGENES E GENES SUPRESSORES DE TUMOR

INTRODUO


A regulao do nmero de clulas somticas um processo sofisticado, sendo sujeito a defeitos nesse processo. O acmulo de mutaes em uma linhagem somtica que inibem a morte celular e aceleram a proliferao desordenadamente o fator causador do cncer.

INTRODUO


A proliferao celular controlada pelo ciclo mittico celular; e morte celular controlada pela apoptose. Sinais extracelulares, aliados a receptores proticos, esto ligados a essas duas maquinarias, regulando essas vias.

CICLO CELULAR

CICLINAS E CDKs


Os complexos CDK-ciclina so os responsveis CDKpela transio de uma fase para a outra do ciclo celular. As CDKs so cinases que fosforilam protenas envolvidas no ciclo celular. As ciclinas prendem a protena-alvo para que a protenaCDK possa fosforil-la. fosforil-

TRANSIO DO CICLO CELULAR

CDK CICLINA CDK CICLINA PROTINA ALVO PROTENA ALVO

TRANSIO DO CICLO CELULAR

AO DAS CDK-CICLINA CDK

Exemplo: CDK-Ciclina de G1 CDKEnzimas que produzem desoxirribonucleotdeos  Protenas com papel na duplicao do cromossomo  Subunidades do prximo complexo CDK-Ciclina CDK

COMO A FOSFORILAO DE PROTENAS PELO COMPLEXO CDK-CICLINA CDKCONTROLA O CICLO CELULAR?

ALVOS DE CDK


A fosforilao inicia uma cadeia de eventos que ativa fatores de transcrio de genes cujos produtos so necessrios para a seqncia do ciclo celular.

ALVOS DE CDK
CDK2-Ciclina A

Desativao de CDK-Ciclina CDK

Os mRNA de ciclina e a prpria protena so altamente instveis, sendo facilmente degradados. As protenas fosforiladas so desfosforiladas por enzimas presentes na clula.

Checkpoints


S permite que a clula prossiga para o prximo estgio do ciclo celular quando a fase anterior estiver concluda com sucesso. Quando algo errado verificado, ativam protenas que inibem a atividade das CDKCDKciclinas.

p53
A p53 reconhece o mau pareamento no DNA e ativa a p21.
A p21 se liga a CDK-ciclina e impede sua atividade de cinase. Para reativ-la, sinais independentes fosforilam o complexo.

APOPTOSE: POR QUE IMPORTANTE TERMOS MECANISMOS DE AUTODESTRUIO?

APOPTOSE


A perda de uma clula somtica desprezvel, uma vez que os tecidos possuem clulas-tronco clulaspara reserva. Quando anomalias celulares so detectadas, a maquinaria de apoptose ativa a destruio da clula.

EVENTOS DA APOPTOSE
    

Membranas de organelas se rompem DNA cromossmico fragmentado Clula torna-se esfrica tornaA clula se rompe: corpos apoptticos Remoo por clulas fagocticas

CASPASES


 

Proteases especficas de aspartato contendo cistena Corta protenas alvo, que iniciam a apoptose Caspases: Iniciadoras e Executoras

VIA DE APOPTOSE
ATIVAO DA CASPASE INICIADORA

CASCATA DE CLIVAGEM DAS CASPASES EXECUTORAS

EVENTOS DA APOPTOSE

ATIVAO DA CASPASE INICIADORA

DANO CELULAR VAZAMENTO DO MATERIAL MITOCONDRIAL LIGAO DO CITOCROMO C COM A PROTENA APAF

BCL-2 E BCL-X ATIVAO DA CASPASE INICIADORA PELA LIGAO DO COMPLEXO

ATIVAO DA CASCATA DE CASPASES

COMO AS CASPASES EXECUTORAS PROVOCAM A APOPTOSE?

AO DAS CASPASES


Alm de ativar caspases seguintes;

Inativa a protena seqestradora da DNA endonuclease  Ativa a protena de clivagem da actina


Da mesma forma, as caspases so responsveis pela degradao das organelas e fragmentao da clula

Sinais Extracelulares

Sinais endcrinos: possuem longo alcance; maioria possui uma molcula pequena, so chamados hormnios; so liberados no sistema circulatrio. Sinais parcrinos: atuam apenas localmente; maioria so protenas; so os sinais que iniciam a proliferao e a morte celular.

Modos de sinalizao intercelular. (a) Sinais endcrinos entram no sistema circulatrio e podem ser recebidos por clulas alvo distantes. (b) Os sinais parcrinos atuam localmente e so recebidos pelas clulas prximas.

Receptores Transmembranares e Ligandos Proteicos

Receptores transmembranares: Possuem uma parte fora da clula (domnio extracelular) , uma parte mdia (domnio transmembranar) e uma parte dentro da clula (domnio citoplasmtico).

Exemplos de receptores transmembranares. (a) Um receptor q passa pela membrana celular sete vezes. (b) Receptor de tirosina cinase, que tem um nico domnio transmembranar. O stio ativo da tirosina cinase est no domnio citoplasmtico.

Ligandos Proteicos: podem agir como sinais que regulam o ciclo de diviso ou a apoptose da clula. se unem ao domnio extracelular do receptor os complexos ligando-receptor liberam sinais qumicos no citoplasma da clula iniciando uma cascata de transduo de sinal. ligandos dmeros se unem a dois monmeros receptores

Cascatas de Transduo de sinal

unio do ligando ao receptor mudana na conformao de uma protena mudana na conformao de uma outra protena modificao de ativadores e repressores transcricionais alterao na atividade de muitos genes cada protena alterada atua como um sinal

Uma via de sinalizao de RTK

Controles Extracelulares do Ciclo Celular

Positivos: promovem a diviso celular pela ao de mitgenos (fatores de crescimento). ativam um receptor de tirosina cinase que leva expresso dos genes de ciclina D de G1 Negativos: inibem a diviso celular em tecidos totalmente intactos

Controles Extracelulares da Apoptose

Positivos: o comando de autodestruio geralmente vem de uma clula vizinha. Negativos: bloqueiam a ativao da apoptose (fatores de sobrevida)

Controle extracelular positivo da apoptose. A interao receptor-ligando leva ativao de uma molcula (Apaf), que por sua vez causa a protelise e ativao da caspase iniciadora. Uma srie de caspases sofrem ento protelise e so ativadas, levando ao final apoptose da clula

Cncer

A maioria dos agentes carcinognicos tambm mutagnica. Vrios alelos que aumentam a suscetibilidade ao cncer foram clonados e mapeados. As mutaes que esto freqentemente associadas a tipos particulares de cnceres foram identificadas.

Clulas cancerosas: rpida taxa de diviso habilidade de invadir novos territrios celulares alta taxa metablica forma anormal.

Mutaes promotoras de cncer: aumentam a habilidade de uma clula se proliferar diminuem a suscetibilidade de uma clula a apoptose aumentam a taxa geral de mutao da clula ou sua longevidade. Os tumores surgem de uma seqncia de eventos mutacionais.

Vrias etapas de progresso para a malignidade em cnceres de clon e crebro.

Mutaes oncognicas: mutaes dominantes de ganho de funo. o gene em sua forma normal chamado de protoproto-oncogene. Mutaes nos genes supressores tumorais: mutaes recessivas de perda de funo. genes que codificam protenas que param o ciclo celular ou induzem a apoptose.

Classes de oncogenes

ProtoProto-oncogenes induzem o ciclo celular ou inibem a via apopttica. O produto proteico expresso por um oncogene chamado de oncoprotena. Expresso desregulada contnua da oncoprotena

Mutao de ponto de um transdutor de sinal intracelular

Oncoprotena estruturalmente modificada por mutao de ponto.

Propaga continuamente um sinal que promove a proliferao celular

Oncoprotena Ras.

Deleo de domnio protico de uma tirosina cinase receptora de mitgeno

Receptor de um fator de crescimento alterado No necessrio a presena do fator para que se inicie a via de proliferao celular.

Mutao oncognica que afeta a sinalizao entre as clulas.

Protena De Fuso Envolvendo Um Transdutor De Sinal Intracelular

Rearranjo cromossmico na CML, o cromossomo Philadelphia, que diagnstico da leucemia mielide crnica, uma translocao entre os cromossomos 9 e 22. A translocao produz uma proteina hibrida Bcr1-Abl que no tem controles normais 22. Bcr1 para represso da atividade da tirosina cinase da protena codificada por c-abl. mostrado apenas um dos dois cromossomos abl. recompostos da tranlocao recpocra. recpocra.

Oncoprotena estruturalmente alterada devido a fuso gnica.

Oncoprotena propaga continuamente seu sinal de crescimento adiante na via, independente de um sinal anterior ( upstream) estar presente.

Fuso Gnica Causando M Expresso De Um Inibidor De Apoptose

H oncogenes que produzem oncoprotenas idnticas em estrutura a protenas normais. Vrios oncogenes causadores de m expresso esto associados a translocaes cromossmicas diagnsticas de vrios tumores de linfcito B. Os rearranjos cromossmicos fazem com que um gene perto do ponto de quebra seja ligado no tecido errado.

Rearranjo cromossmico no linfoma folicular. A translocao funde o elemento acentuador de um gene codificante de um anticorpo no cromossomo 14, com unidade de transcrio de um gene no cromossomo 18 que codifica Bcl-2, um regulador negativo de apoptose. Este gene de fuso faz com que a protena Bcl-2 seja produzida nas clulas produtoras de anticorpo, evitando assim que qualquer sinal de autodestruio induza apoptose nestas clulas.

Classes de genes supressores tumorais

Funes normais:
Complementares a dos proto-oncongenes; proto-oncongenes; Codificam reguladores negativos do ciclo celular; celular; Codificam reguladores positivos de apoptose; apoptose; Participantes indiretos do cncer, com um papel normal no reparo de DNA danificado ou no controlo da longevidade; longevidade;

A Retirada De Uma Protena Que Inibe A Proliferao Celular

Retinoblastoma

Caractersticas:
Cncer da retina que afeta tipicamente crianas novas.

Formas:
Retinoblastoma No Hereditrio Retinoblastoma Binocular Hereditrio (HBR)

Retinoblastoma No Hereditrio
Gene (RB) que codifica a protena Rb mutou. As clulas da retina que no tem o gene RB funcional proliferam descontroladamente. O cncer uma caracterstica recessiva (rb) ao nvel celular : ambos alelos do gene que codifica a protena Rb devem ser inativados, seja pela mesma mutao ou por uma mutao diferente em cada.

A maioria dos pacientes tem alguns tumores localizados em um local do olho ( condio espordica). No h caso de retinoblastoma na famlia. A pessoa afetada no transmite o cncer para sua prole. Mutaes rb surgem em uma clula somtica cujos descendentes populam a retina. Mutaoes surgem por acaso em pocas diferentes no curso do desenvolvimento na mesma linhagem celular.

Retinoblastoma Binocular Hereditrio (HBR)

Pacientes tm muitos tumores,nas retinas de ambos olhos. Embora rb seja um alelo recessivo ao nvel celular, a anlise gentica padro descreveria o HBR como transmitido de modo autossmica dominante. Mutao na linhagem germinativa inativa uma das cpias 2 cpias do gene RB em todas as clulas da retina em ambos olhos. O nico gene RB normal restante adquire mutao rb em pelo menos 1 das celulas da retina.

O que ocorre na ausncia da protena Rb?

A Retirada De Uma Protena Que Inibe A Proliferao Celular E Promove A Apoptose

O gene p53 supressor tumoral, em que ao sofrer mutao est relacionada a muitos tipos de tumores. A protena p53 ativa um regulador transcricional que inativado em resposta ao dano ao DNA. P53 tipo selvagem ativado:
Evita a progresso do ciclo celular at que o dano do DNA seja reparado. Em alguns casos induz a apoptose.

Sem p53:
Ciclo celular progride mesmo que DNA danificado no tenha sido reparado. A progresso do ciclo celular na mitose eleva a freqncia geral de mutaes, rearranjos cromossmicos, e aneuploidia, aumentando a chance do surgimento de outras mutaes que promovem a proliferao celular ou bloqueiam a apoptose.

Mutaes nulas so mutaes recessivas nos genes supressores tumorais que normalmente funcionam nas vias de reparo do DNA, e assim interferem no reparo do mesmo. Mutaes nulas promovem indiretamente o crescimento do tumor elevando a taxa de mutao, tornando mais provvel uma srie de mutaes em oncogenes e supressores tumorais, pertubando a regulao normal do ciclo celular e morte celular programada.

Aplicao dos enfoques genmicos pesquisa do cncer, diagnstico e terapias

Enfoques genmicos para identificar mutaes promotoras de tumor.

Enfoques genmicos para diagnstico de cncer

Mtodo:
Sintomas especficos de cncer. Exame microscpico da clula e morfologia tissular. Tecnologia de microarranjos. OBS: Tumores que parecem iguais a Microcpio ptico podem ter bases moleculares muito diferentes.

As complexidades do cncer

Imprinting gentico Hiperexpresso da telomerase

Bibliografia
GRIFFITHS et.al. Introduo gentica. Rio de et.al. gentica. Janeiro: Janeiro: Guanabara Koogan. 8 Ed. 2006. Koogan. Ed. 2006. COMMUNITY EYE HEALTH JOURNAL. JOURNAL. Retinoblastoma. Retinoblastoma. Disponvel em: <http://w em: <http: ww.cehjournal.org/extra/ts04_21. ww.cehjournal.org/extra/ts04_21.htm >. Acesso em : !8/04/08. 04/08.