Acetilcolina y su receptor muscarnico

Los

receptores muscarnicos acetilcolinicos en el SN predominan en clulas efectoras automticas inervadas por nervios parasimpticos En ganglios, clulas como las del endotelio de vasos sanguneos. En el SNC : hipocampo, la corteza y el tlamo

 Sus

actividades son difusas y es rpida su hidrlisis catalizada por la acetilcolinesterasa y la butirilcolinesterasa plasmtica.

 Las

acciones de la ACh y de frmacos relacionados en sitios efectores del SNA se denominan muscarnicas Las acciones muscarnicas o parasimpaticomimticas de los medicamentos se consideran que equivalen a los efectos de los impulsos nerviosos para simpticos pos ganglionares.

 Los

receptores muscarnicos se encuentran en la clulas ganglionares autnomas y en la medula suprarrenal

estimulacin muscarnica de estos suele modular la estimulacin nicotnica

La

Las

acciones de la ACh y sus congneres en los receptores muscarnicos se pueden bloquear con atropina

Los receptores muscarinos se identificaron al principio en la periferia y en el SNC Los efectos diferenciales de dos agonistas muscarnicos, betanecol y McN-A-343, sobre el tono del esfnter interior hicieron que en un principio se designaran a los receptores como M1 (ganglionares) y M2 (de las clulas efectoras) El antagonista muscarnico pirenzepina se fija con gran validez a sitios de la corteza cerebral y de los ganglios simpticos (M1) pero tiene menor afinidad por el musculo cardiaco, musculo liso y diversas glndulas

 La

tripitramina muestra mayor selectividad por los receptores muscarnicos cardiacos M2 en comparacin con M3, en tanto la darifenacina es relativamente selectiva para antagonizar receptores M3 en comparacin con M2 glandulares y en el musculo liso

La clonacin de los cDNA que codifican a los receptores muscarnicos ha permitido identificar cinco productos gnicos distintos ahora designados de M1 a M5 Todos los subtipos de receptores muscarnicos conocidos interactan con miembros de un grupo de proteinas heterodimericas reguladoras de unin al nucletido de guanina (protena G). La selectividad no es absoluta pero la estimulacin de los receptores M1 o M3 origina hidrlisis de polifosfoinosistidos y movilizacin de calcio intracelular como consecuencia de la activacin de la va Gqfosfolipasa C Los receptores M2 y M4 inhiben la adenililciclasa y regulan los canales de inoes especficos

 Los

estudios que utilizaron dichos ratones indicaron que las convulsiones inducidas por pilocarpina son mediadas por M1; los temblores inducidos por oxotremorina por medio de los receptores M2 y M4 y la hipotermia por M2 y otros subtipos

 La

acetilcolina ejerce cuatro efectos primarios en el aparato cardiovascular

Vasodilatacin

Lenificacin de la frecuencia cardiaca

Disminucin en la velocidad de conduccin

Disminucin de la fuerza de contraccin cardiaca

 La

inyeccin intravenosa de una dosis pequea de ACh origina una disminucin transitoria de la tensin arterial, a causa de la vasodilatacin generalizada que suele acompaarse de taquicardia refleja.

La

ACh produce dilatacin en todos los lechos vasculares. La dilatacin de los lechos vasculares por la acetilcolina exgena se debe a los receptores muscarnicos, predominantemente del subtipo M3

 La

vasodilatacin tambin puede surgir de manera indirecta por la inhibicin de la liberacin de noradrenalina a partir de las terminaciones nerviosas adrenrgicas por accin de la acetilcolina La estimulacin colinrgica afecta la funcin del corazn de manera directa y al inhibir los efectos de la activacin adrenrgica.

 La

ACh disminuye la frecuencia cardiaca al reducir el ritmo de la despolarizacin diastlica espontanea y al incrementar la corriente repolarizante K+ al nivel del nudo SA.

Estimulacin de las aferencias vagales

Aumenta el tono La amplitud de contraccin Actividad secretora del estmago e intestino

ACh administrada

No se observan estas reacciones

Contraccin del m. pubovesical Aumento de la Inervacin presin de sacra miccin parasimptica Peristaltismo en los urteres

El riego inadecuado y la hidrlisis rpida por la butil colinesterasa plasmtica limitan el acceso de ACh a los receptores muscarnicos

 ACh

y sus anlogos estimulan

Sist. respiratorio Secrecin traqueobronquial Broncoconstriccin Estimulacin de cuerpos carotdeo y artico miosis Ojos

Secrecin de Glndulas parasimpticas Lagrimales traqueobronquiales Salivales Digestivas Sudorparas exocrinas

Acciones muscarnicas de ACh

Bloqueados por Acciones nicotnicas de ACh

atropina

Hexametonio y trimetafn a nivel de ganglios autnomos

Tubocurarina d unin neruomuscular del m. esqueltico

Los agonistas de receptores colinrgicos muscarnicos se dividen en Metacolina difiere de ACh por:

Acetilcolina y steres colinicos sintticos Alcaloides colinimimticos naturales [pilocarpina, muscarina y arecolina]

Su accin dura ms Es selectiva: Acciones nicotnicas leves y predominio de muscarnicas

Carbacol y betanecol

Totalmente resistentes a la hidrlisis por colinesterasas Sobrevida suficiente para ir a zonas de poca corriente sangunea

carbacol

Act. nicotnica especialmente en ganglios autonmicos

Predominan acciones muscarnica s Betanecol: Selectividad para motilidad vas gastrointesti nales y vejiga

3 alcaloides principales naturales

Muscarinarecept. muscarnicos Arecolina recept. Nicotnicos Pilocarpina muscarnico dominante / reacc. Cardiovasc. Anmalas, y glndulas sudorparas

Solo la metacolina , carbacol y betanecol han tenido aplicaciones clnicas. Hunt y Taveau desde 1911 estudiaron la metacolina Carbacol y betanecol se sintetizaron e investigaron en 1930 Pilocaprina obtenido de arbustos sudamericanos del gnero pilocarpus Era usado por los nativos y en 1875 fue asilado , despus Weber describi las acciones sobre la pupila, glndulas sudorparas y salivales. 1869 Schmiedeberg aisl al alcaloide muscarnica de amanaita

muscaria un hongo
La arecolina es el principal alcaloide de las nueces de areca o betel. Semillas de aareca catechu consumida como eufortico

 Los

agonistas muscarnicos estimulan al musculo liso del tubo digestivo y aumenta el tono y la motilidad. Grandes dosis causan espasmo y tenesmo

 Los

steres de la colina y la pilocarpina contraen el m pubovesical, incrementan la presin de miccin, disminuyen la capacidad de la vejiga y aumentan el peristaltismo ureteral. Los m del trgono y del esfnter externo se relajan.

 La

pilocarpina causa diaforesis en seres humanos, de 2 a 3 L; la salivacin tambin aumenta. La muscarina y la arecolina son diaforticos potentes Efectos adversos: hipo, salivacin, nausea, vomito, debilidad y a veces colapso Tambin estimulan las lagrimales, gstricas, pancreticas, intestinales y clulas mucosas de VR

 Los

agonistas murnicos estimulan el m liso bronquial Los asmticos muestran bronco constriccin intensa y reduccin de la capacidad vital

 La

metacolina IV desencadena hipotensin y bradicardia, igual la muscarina El carbacol y el betanecol solo causan disminucin de la presin arterial en el tubo digestivo y Vas urinarias, igual la pilocarpina La atropina previene las reacciones vaso depresora como presora

 Los

agonistas murnicos estimulan los mm esfnter de la pupila y ciliar, produciendo as dilatacin de la pupila y perdida de la acomodacin para la visin lejana

 La

pilocarpina, la muscarina y la arecolina por va IV desencadenan una estimulacin cortical o una estimulacin elctrica en la formacin reticular del tallo enceflico. La reaccin o excitacin de estos frmacos se reduce o bloquea con atropina y compuestos relacionados

 La

acetilcolina genera rpidamente miosis El cloruro de betanecol estimula el m liso de las vas gastrointestinales y de la vejiga El clorhidrato de pilocarpina trata la xerostoma El cloruro de metacolina diagnostica hiperreaccin bronquial

 El

betanecol puede ser til en algunos casos de: distencin abdominal posoperatoria Atona a retencin gstrica o gastroparesica Megacolon congnito Ilion adinmico causado por estado txico.

 La

dosificacin ordinaria es de 10 a 20 mg tres o cuatro veces al da. proporciona por va oral antes de cada comida en sujetos con retencin completa y no pasa nada hacia el duodeno, se requiere la va subcutnea por que el frmaco no se absorbe de manera adecuada en el duodeno

Se

 El

betanecol puede ser til para combatir la retencin urinaria y el vaciamiento ineficiente de la vejiga cuando no hay obstruccin orgnica, como en caso de retencin urinaria posoperatoria y posparto, y en algunos de vejiga hipotnica, migena o neurgena.

 Los

antagonistas de los receptores adrenrgicos son auxiliares tiles para reducir la resistencia ofrecida a la salida de orina por el esfnter interno. las contracciones del musculo detrusor despus de lesin raqudea, cuando esta intacto el reflejo vesical, y se han observado algunos beneficios en la parlisis sensitiva o motora parcial de la vejiga.

Intensifica

 En

retencin aguda es posible administrar mltiples dosis de 2.5 mg de betanecol por va subcutnea. El estomago debe estar vacio en el momento de inyectar el frmaco.
casos crnicos se proporciona por va oral 10 a 50 mg dos a cuatro veces al da con las comidas, para evitar nusea o vmito, hasta que se inicie el vaciamiento voluntario o automtico.

En

 La

pilocarpina se proporciona por va oral a dosis de 5 a 10 mg en el tratamiento de la xerostoma que sobrevive tras la radioterapia de cabeza y cuello, y de la que ocurre en el sndrome de Sjgren (trastorno autoinmunitario que afecta a mujeres donde estn alteradas las secreciones, de las glndulas salivales y lagrimales)

 Se

logra aumento de la secrecin salival, facilidad para deglutir. efectos adversos son los caractersticos de la estimulacin colinrgica y la sudacin es la molestia ms frecuente.

Los

 Tratar

glaucoma Se aplica en el ojo en la forma de solucin de 0.5 a 4%. Tambin se distribuye en el mercado un inserto ocular que libera 20 g de pilocarpina por hora, en un lapso de siete das para controlar el incremento de la presin intraocular

 Los

agonistas muscarinicos se administran por va subcutnea para lograr una reaccin aguda, y por va oral para tratar padecimientos mas crnicos.
sobreviene una reaccin toxica a estos frmacos debe aplicarse sulfato de atropina (0.5 a 1.0 mg) por va subcutnea o intravenosa.

Si

Las contraindicaciones principales del uso de los esteres de colina destacan: + asma + hipertiroidismo + insuficiencia coronaria + enfermedad ulcerosa pptica Otros posibles efectos adversos de los agonistas de colina son: bochornos, sudacin, clicos, eructo, sensacin de opresin en la vejiga, dificultad para la acomodacin visual, cefalalgia y salivacin.

 La

intoxicacin con pilocarpina, muscarina o arecolina se caracteriza sobre todo por intensificacin de sus efectos para- simpaticomimticos diversos. El tratamiento consiste en administrar por va parenteral atropina a dosis suficientes para que crucen la barrera hematoencefalica, y en aplicar medidas adecuadas para apoyar la respiracin y circulacin, y contrarrestar el edema pulmonar.

 Inocybe

y clitocybe (grandes concentraciones de muscarina), se desarrolla con rapidez, en plazo de 30 a 60 min, consiste: sialorrea, epifora, nausea, vomito, cefalalgia, trastornos visuales, clicos, diarrea, broncoespasmo, taquicardia, hipotensin y choque.se bloquean con atropina (1 a 2 mg por va intramuscular cada 30 min).

 La

intoxicacin producida por Amanita muscaria se originan por las propiedades neurolgicas y alucingenas del muscimol y acido ibotenico. sntomas varan entre irritabilidad inquietud, ataxia, alucinaciones, delirio, y somnolencia con sedacin. Estn indicadas las benzodiazepinas cuando predomina la excitacin, en tanto la atropina suele exacerbar el delirio.

Los

 La

forma mas grave es causada por Amanita phalloides y las especies de Lepiota y Galerina, constituyen el 90% de los casos letales. Ingestin apenas de 50 g de A. phalloides (seta mortfera). Las amatoxinas y bloquean la sntesis de mRNA. Esto origina muerte celular a nivel de la mucosa gastrointestinal, hgado y rin. El tratamiento es con antdotos pueden ser eficaces penicilina, acido tioctico y silibinina.