HISTOPLASMOSIS

Dra Elena Maiolo

HISTOPLASMOSIS.

 Micosis sistémica endémica producida por el hongo

dimorfo y geófilo Histoplasma capsulatum
 Afección por el sistema monocítico - histiocitario.

 La infección se produce por vía inhalatoria,

 De evolución subclínica y benigna, habitualmente

autolimitada (Frecuente en zonas endémicas).

 Las formas progresivas son raras (pacientes con

alteraciones de la inmunidad mediada por células o de la
estructura pulmonar)
HISTOPLASMOSIS.
Agente causal : Histoplasma capsulatum
Tiene tres variedades:
 H. capsulatum var. capsulatum, agente de la
histoplasmosis americana o capsulati;
 H. capsulatum var. duboisii, agente de la
histoplasmosis africana o histoplasmosis duboisii e
 H. capsulatum var. facinimosum, agente de la
linfangitis epizoótica de los equinos en varias partes
del mundo.

Fase teleomorfa: Ajellomyces capsulatus.

Taxonomía: Ascomycotina familia Arthrodermaticeae.
HISTOPLASMOSIS.
Caracteres micológicos de H. capsulatum.

Fase micelial: desarrolla a 28º C en medios no enriquecidos, micelio

hialino, ramificado, tabicado, 2 a 3 µm de diámetro; microconidios
globulosos o piriformes, lisos de 2 a 3 µm; macroconidios globulosos,
expansiones digitiformes, 8 a 15 µm.
Fase teleomorfa: cleistotecio de pared laxa (gimnotecio), 120 a 150 µm de
diámetro, hifas espiraladas, ascos globulosos con 8 ascosporos
elípticos.
Fase levaduriforme: desarrolla a 37º C en medios enriquecidos, agar-
sangre, agar -sangre- cisterna, con 10 % CO2, levaduras pequeñas, 2 a
5 µm, un solo brote.

En los tejidos: levaduras ovaladas, intracelulares, dentro de

macrófagos o células gigantes, raras veces en PMN o libres,
pared celular que no se tiñe, citoplasma tinción semilunar con
Giemsa o Wright. Tiñen de rojo con P.A.S. y de marrón oscuro
con Gomori.
HISTOPLASMOSIS.
Epidemiología.

Fuente de infección: tierra rica en sustancias

orgánicas, nitrógeno, fosfatos, pH ácido, abonada con
guano de murciélago, o pájaros, gallineros, etc.
Elemento infectante: microconidios de la forma
micelial.
Distribución geográfica: universal, predominio en
América y Africa, las grandes cuencas fluviales
americanas son las áreas endémicas más
importantes (Mississippi-Missouri y del Río de la
Plata).
Frecuencia de la infección: entre el 20 % y 80 % de la
población aparentemente sana de áreas endémicas.
40 millones en EE.UU. y alrededor de 8 millones en la
HISTOPLASMOSIS.
Epidemiología.
Criterios para considerar un área endémica:
 Presentación de casos clínicos autóctonos.
 Estudios con prueba cutánea de histoplasmina en la población
general.
 Comprobación de la infección en animales.
 Aislamiento del hongo del suelo.
Frecuencia de la histoplasmosis progresiva:
 1 ó 2 por cada mil infectados. Fallas de la inmunidad mediada
por células y alteraciones de la estructura pulmonar. Más
común en el sexo masculino y después de los 50 años.
Excepciones: personas HIV+ y niños menores de 2 años. En
HIV+ el 2,5 % padece esta infección cuando tienen < 200
CD4/µL. La incidencia bajó con la TARGA.
HISTOPLASMOSIS.
Patogenia

Puerta de entrada: inhalatoria, pulmonar.

Evolución: fagocitosis de las macroconidias por los macrófagos
alveolares, transformación en levaduras, reproducción dentro
de los macrófagos, neumonitis focal, linfangitis, adenitis,
fungemia asintomática, colonización en órganos ricos en SRE,
a la 3º semana inmunidad adaptativa mediada por células,
respuesta de citoquinas de tipo Th1 (IL2, IL12, INF-γ), activación
de los macrófagos que lisan las levaduras, formación de
granulomas compactos, a veces con caseosis, control de la
infección, con tendencia involutiva, fibrosis y calcificación de los
granulomas. Con frecuencia quedan granulomas caseosos con
levaduras de H. capsulatum viables.
 Inhalación de fragmentos miceliales y
microconidias

 No hay transmisión interhumana

 Seropositividad igual en ambos sexos

 Predominio de enfermedad hombre/mujer es

de 4:1
 Fase Micelial
Macroconidias

Microconidias

 forma infectante Alveolo

 Conidias alveolares

Se unen a receptores CD11

CD18
(Integrinas)

Fagocitosis :
neutrófilos y macrófagos
Inmunolo gía

 Polimorfonucleares neutrófilos

 Macrófagos y células dendríticas

 Inmunidad mediada por células : células

T helpers, liberación de citoquinas
(Gama int, IL12, FNT)
In munid ad m edia da p or células
CD4 T-He lp er
 Células TH2
 Promueve una
 Células TH1
respuesta inmune
 Esenciales para la independiente de la
respuesta macrofago actividad macrofágica
dependiente  Producen: IL4 IL5 IL6
 Producen interferón, IL9 IL10 IL13
IL2 y FNT  Inducen una respuesta
 Promueven la adaptativa humoral
producción de AC FC y (IgE eosinofilia)
opsonización  Inhiben varias
 Citotoxicidad Ac funciones de
dependiente activación macrofágica
 activacióm (IL4 IL10 IL13
macrofágica  Deterioran
mecanismos efectores
TH1
 Diseminación
IL4
Principal citoquina que origina
y promueve la respuesta TH2

Control de infección

Gama interferón
Principal citoquina que promueve
la respuesta TH1

Si los niveles de IL4 aumentan por tres, las células naive

CD4 se diferencian en fenotipo TH2
HISTOPLASMOSIS .
Formas clínicas

Infección primaria: 1) forma endémica (asintomática)

pulmonar: 2) microepidemias (neumónica)
 Secuelas de la primo-infección: 1) Calcificaciones

Mediadas inmunológicamente 2) Histoplasmosis

3) Mediastinitis
 Pulmonar crónica
 Diseminada 1) aguda (fallo respiratorio o multiorgánico).
2) subaguda.
3) crónica
HISTOPLASMOSIS.
Infección primaria pulmonar

 Asintomática o subclínica, similar a un catarro de las

vías aéreas, más frecuentes en las infecciones
endémicas.
 Sintomática, neumopatía aguda de la comunidad,
más frecuente en las microepidemias, tos seca,
disnea, dolor torácico, infiltrados difusos o imágenes
micronodulillares múltiples de tipo miliar.
 Manifestaciones de hipersensibilidad, eritema nudoso,
pericarditis y pleuresía serofibrinosas.

 Evolución: la gravedad de la sintomatología depende de la carga infectante,

la remisión se produce a partir de la 3º semana en forma espontánea, salvo
HISTOPLASMOSIS.
Forma pulmonar crónica excavada
 Se observa en hombres de raza blanca, mayores de 50 años
con EPOC.
 Cuadro clínico seudotuberculoso.
 Evolución a través de años, con períodos de mejorías y
empeoramientos, no se disemina, puede ser mortal por
insuficiencia respiratoria, hemoptisis o fallo cardíaco.

Diagnóstico: hallazgo de H. capsulatum en secreciones

bronquiales (microscopía y cultivos) y pruebas serológicas
clásicas positivas (ID, CIE y PFC).
Prueba cutánea: resultados variables.
HISTOPLASMOSIS.
Forma diseminada aguda

 Se observa en pacientes con SIDA u oncohematológicos

gravemente inmunodeprimidos
 Se caracteriza por un cuadro de sepsis con fallo
multiorgánico (insuficiencia cardíaca y respiratoria, shock
séptico, coagulopatía por consumo) o síndrome de
insuficiencia respiratoria aguda del adulto.

Evolución: grave, alta tasa de mortalidad en menos de 1 mes.

Diagnóstico: hemocultivos por lisis-centrifugación y
mielocultivos. Búsqueda de antígenos glucomanano de pared
celular por RIA o ELISA, en caso de disponer.
HISTOPLASMOSIS.
Forma diseminada subaguda
 Se observa en enfermos con SIDA, receptores de trasplantes
de órganos sólidos y en terapia con corticosteroides.

 Manifestaciones clínicas:
fiebre, pérdida de peso, astenia, anorexia, lesiones cutáneas
pápulo-ulceradas, úlceras mucosas, hepatosplenomegalia,
adenomegalias periféricas y retroperitoneales, anemia, bi o
tricitopenia, neumopatía difusa retículo-nodulillar, raras veces
meningoencefalitis con LCR claro.
Dia gnóstic o
 Formas diseminadas agudas sin lesiones accesibles a la punción
o biopsia.

 Hemocultivos por lisis centrifugación:

Sensibilidad ~ 80%, demora 10 a 14 días.

 Mielocultivos y punción de médula ósea muy buena sensibilidad

especialmente en pacientes con citopenia y esplenomegalia
significativa, demora 10 a 14 días.

 Determinación de antígeno en orina y sangre, por

ELISA doble sandwich, sin demora, buena especificidad, elevado
costo y sólo está disponible en Indianápolis.
Dia gnóstic o
 Formas diseminadas agudas o subagudas con lesiones
accesibles a la biopsia o punción.

 Lesiones cutáneas: citodiagnóstico Tzanck, biopsia y cultivos.

 Lesiones mucosas: citodiagnóstico Tzanck, biopsia y cultivos.

 Lesiones pulmonares: lavado broncoalveolar Giemsa, Grocott y

cultivos.

 Adenomegalia: punción-aspiración con solución salina isotónica

estéril, tinciones con Giemsa o Grocott, biopsia y cultivos.
Hist opla smo si s
Form a diseminada s ubaguda

En enfermos trasplantados o con corticoideoterapia:

fiebre y nódulos cutáneos que evolucionan a gomas
con grandes úlceras.

Evolución: en forma espontánea fatal en menos de 6

meses, >60 % responden bien al tratamiento.

Diagnóstico: hallazgo de H. capsulatum en

hemocultivos, mielocultivos y lesiones cutáneas,
mucosas o ganglionares. La serología clásica tiene
escasa utilidad.
Hist opla smo si s y SID A
 2,5 % de pacientes HIV positivos
 Fiebre, astenia, pérdida de peso, tos escasa
expectoración, disnea, hepatosplenomegalia,
adenopatías.
 Lesiones cutáneas pápulo ulceradas-
vesiculosas 70-80 %.
 Lesiones de mucosa oral, menos frecuentes
que en la forma diseminada crónica(menos
de 10%)
 Meningoencefalitis subaguda (1,5-2 %)
HISTOPLASMOSIS.
Forma diseminada crónica
 Predomina en sexo masculino, mayores de 50 años o con fallas leves de la
IMC, alcoholismo, tabaquismo, corticosteroides en bajas dosis.

 Manifestaciones clínicas: predominio de síntomas focales, úlceras

mucosas, granulomas o úlceras cutáneas, lento deterioro del estado
general, laringitis granulomatosa, hepatosplenomegalia leve, síndrome de
Addison, lesiones pulmonares intersticiales o infiltrados difusos no
excavados, raras veces meningoencefalitis crónica con LCR, hidrocefalia y
demencia.

 Evolución: puede llegar a ser fatal en años, la mayoría responde bien al

tratamiento, fallas en pacientes con Addison y ataque del SNC.

 Diagnóstico: hallazgo de H. capsulatum en biopsias de las lesiones focales

(histopatología, microscopía y cultivos), las pruebas serológicas clásicas
son de gran utilidad, la prueba cutánea da resultados variables.
Dia gnóstic o

 Hemocultivos
 Esputo
 LBA
 Escarificación cutánea
 Serología
Tr atamiento
 a) Primo-infección sintomática.

 b) Pulmonar crónica excavada.

 c) Diseminada crónica.

 d) Diseminada subaguda.

 e) Diseminada aguda.

 f) Formas inmunológicamente mediada.

Tr atamiento
Primo-infección sintomática:
 Sólo requiere tratamiento cuando son muy extensas, cuando no
remite a la 6º semana o en huéspedes inmunocomprometidos. Se
indica itraconazol 200 a 400 mg/día, durante 3 meses.

 Casos graves, con insuficiencia respiratoria.

Indicar prednisona 60 a 80 mg/día + anfotericina B IV hasta la
dosis total de 600-800 mg o itraconazol 200-400 mg/día por 3
meses.

 Reacciones de hipersensibilidad como eritema nudoso, artritis,

pericarditis, pleuresía, usar AINES +itraconazol 200 mg/día hasta
superar el problema.
Tr atamiento
Histoplasmosis pulmonar crónica excavada:

 Tratamiento médico es exitoso en el 90 % de los

casos. Itraconazol 200 mg/día durante 6 a 12 meses,
20 % de recidivas. Ante recidivas o falta de respuesta
clínica, indicar anfotericina B IV 0,7 mg/kg/día hasta
completar 40 mg/kg.

 Tratamiento quirúrgico sólo excepcional, alto riesgo y

frecuentes complicaciones (hemorragias, fístulas
broncopleurales, infecciones).
Tr atamiento
Histoplasmosis diseminada crónica:
 El tratamiento de elección es itraconazol 100-200
mg/día, durante 6 meses.

 Anfotericina B 0,7 mg/kg/día hasta completar 35 mg/kg

de peso, sólo en casos de interacción de drogas (uso
de antiácidos, bloqueadores de receptores H2,
fenitoína, terfenadina, ciclosporina) y cuando fracasa
el itraconazol (muy raro).
 En insuficiencia suprarrenal adicionar 30 mg/día de
hidrocortisona. Endocarditis (excepcional), anfotericina
BIV 0,7 mg/kg/día + reemplazo valvular. Tasa de
mortalidad de la endocarditis 50 %.
Tr atamiento
Histoplasmosis diseminada crónica con compromiso
meningoencefálico:

 Respuesta pobre al tratamiento ~ al 50 %.

 Anfotericina B hasta la dosis total de 40 mg/kg de

peso, dejar profilaxis secundaria con itraconazol 200
mg/día o fluconazol 400 mg/día por 2 años. Requiere
con frecuencia shunt ventrículo-atrial o ventrículo-
peritoneal. En casos muy graves anfotercina B
intratecal 0,1 a 0,5 mg en 5 mL LCR + 20 mg de
hidrocortisona, 2 veces por semana (peligro de
aracnoiditis y hemorragia)
Tr atamiento
Histoplasmosis diseminada subaguda:
 Itraconazol 300 mg cada 12 horas (después de las comidas)
durante 3 días; luego 200 mg cada 12 horas durante 6 meses.
Indicar anfotericina B IV 0,7 mg/kg/día, hasta completar 40 mg/kg
de peso en caso de vómitos o diarrea, TBC concomitante o
meningoencefalitis.

 En casos asociados al SIDA mantener 400 mg/día durante 3

meses, luego 200 mg/día como profilaxis secundaria hasta tener
2 recuentos de células CD4 + > 150/µL como respuesta a la
TARGA. Profilaxis primaria no es necesaria en Sudamérica para
personas HIV + con CD4 < 100/µL.
Tr atamiento
Histoplasmosis diseminada aguda:
 Anfotericina B 0,7 mg/kg/día hasta completar 40 mg/kg
de peso. Indicar AMB-L o ABLC 3 a 5 mg/kg/día, en
caso de fracaso intolerancia o insuficiencia renal (alto
costo).

Formas mediadas inmunológicamente:

Histoplasmomas: quirúrgico, salvo cuando está
calcificado.
Síndrome mediastinal: itraconazol 200 mg/día durante
6 a 18 meses, a veces cirugía.