HISTAMINA Y ANTIHISTAMNICOS

DRA. MATILDE ESTUPIN VIGIL FACULTAD DE MEDICINA- UNFV

HISTAMINA
Molcula hidrfila compuesta por:
Cadena de etilamino

Anillo imidazlico

Amina presente en todos los tejidos Histos Histamina

Se encuentra almacenada principalmente en los mastocitos del tejido conectivo y en basfilos sanguneos.

HISTAMINA
ESTRUCTURA PRIMARIA Anillo Imidazol y grupo amino unidos por dos metilenos Forma activa: Tautmero monocatinico Anlogos: 2-metilhistamina (RH1) 4(5) metilhistamina (RH2) (R) - - metilhistamina (RH3)

HISTAMINA - SNTESIS
Sntesis a partir de histidina gracias a la Lhistidina descarboxilasa ,-fluorometilhistidina Sitios de sntesis: clulas epidrmicas, mucosa gstrica y neuronas del SNC Distribucin: mayora de los tejidos excepto plasma y lquidos corporales. Depsitos: mastocitos y basfilos.

HISTAMINA - METABOLISMO
Metilacin (principal mecanismo)
Histamina N-metilhistamina MAO

Histamina N-metil-transferasa

cido N-metilimidazol actico

Desaminacin Oxidativa
Histamina Diaminooxidasa
DAO

Imidazol actico

METABOLISMO

Metilacin
Desaminacin

HISTORIA.
En 1907 se sintetiz la b-imidazoletilamina. Se detect como estimulante uterino en extractos de cornezuelo de centeno . En 1910-1911 Dale y Laidlaw
Estimulaba msculos lisos Accin vasodepresora

En 1927 Best, Dale, Dudley y Thorpe aislaron histamina de muestras frescas de hgado y pulmn.

HISTORIA .
En 1929 Lewis y col. Sustancia H liberada de las clulas de piel por la accin de estmulos traumticos. Iguales propiedades a la Histamina. En los aos 30 en el Instituto Pasteur se desarrollaron los primeros antihistamnicos (fenbenzamina y pirilamina) En 1946 en EEUU se descubri la difenhidramina y la tripelenamina

HISTORIA .
En 1966 Ash y Schild: Receptores H1 En 1972 Black y col: Receptores H2/ Anti H2. En 1983 Arrang y col: Receptores H3

HISTAMINA - FUNCIONES
Participacin en las reacciones alrgicas, hipesrsensibilidad tipo I, mediado por Ig E. Hay liberacin de histamina por accin de frmacos, pptidos, venenos y otras sustancias sin mediar reacciones de hipersensibilidad. Liberacin de otros mediadores Secrecin gstrica Sistema nervioso central: NT

RECEPTORES HISTAMINRGICOS

H1

H2

H3

H3

H4

RECEPTORES H1
Musculo liso de vasos sanguneos Bronquios Tracto gastrointestinal Tejido de conduccin del corazn Algunas clulas secretoras terminaciones de nervios sensitivos.

RECEPTORES H2
Clulas parietales de la mucosa gstrica Clulas musculares lisas de vasos sanguneos Clulas miocrdicas Clulas basfilas (autorreceptores)

RECEPTORES H3

Vas respiratorias Tubo digestivo SNC (presinptica, actuando como autorreceptor)

RECEPTORES H4

Clulas hematopoyticas (eosinfilos, mastocitos) Medula sea Aparato digestivo.

Tipo

Localizacin

Funcin

membrana de clulas musculares Receptor lisas de vasos, bronquios de histamina tracto gastrointestinal, H1 tejido de conduccin del corazn Membranas de clulas parietales Receptor de la mucosa gstrica, Clulas de histamina musculares lisas de vasos, Clulas H2 miocrdicas

Causa vasodilatacin, broncoconstriccin, disminuye al conduccin del impulso cardiaco a travs del nodo AV, activacin del msculo liso. Regula principalmente la secrecin de cidos gstricos, favorece la entrada de calcio al interior de las clulas del miocardio y aumenta la fuerza de contraccin.

Tipo

Localizacin

Funcin

Receptor de Vas respiratorias histamina Tubo digestivo H3

SNC

Inhibe liberacin de noradrenalina, acetilcolina, norepinefrina y serotonina. Funcin fisiolgica desconocida por el momento, aunque se sugiere que podra ser el reclutamiento de clulas generadoras de sangre (hematopoyticas) como los eosinfilos.

Receptor de histamina H4

Medula sea Clulas hematopoyticas Aparato digestivo, Medula sea

EFECTOS FARMACOLGICOS
Efectos locales o sistmicos en msculos lisos y glndulas. Constriccin de Msculo liso extravascular Bronquios e Intestino H1 Glndulas exocrinas: regula la secrecin de cida gtrica H2 Formacin de edema y estimulacin de terminaciones de nervios sensitivos H1 g prurito

EFECTOS FARMACOLGICOS
Vasculares: Vasodilatacin capilar , resistencia vascular perifrica, hipotensin arterial, hiperemia.
H1 (endotelio) > afinidad, inicio rpido, corta duracin H2 (Musculo liso) vasodilatacin mas lenta y sostenida

EFECTOS FARMACOLGICOS
Respuesta triple (Lewis 1927)
Rubor localizado hiperemia o eritema ppula

Corazn
Inotropismo positivo (estimula la entrada de Ca+) H2 Cronotropismo positivo H2 Enlentecimiento de la conduccin A-V H1 automatismo, puede producir arritmias H2

Choque histamnico
Vasodilatacin capilar permeabilidad capilar

FRMACOS ANTIHISTAMNICOS

FRMACOS ANTIHISTAMNICOS
Antihistamnicos H1
1era generacin: Difenhidramina 2da generacin: Loratadina Desloratadina Cetirizina

Antihistamnicos H2
Famotidina

Ranitidina
Cimetidina

Dimenhidrinato
Prometazina Clorfeniramina

Antihistamnicos H3
Tioperamida

Ciproxifan Benpropita

Proxifano

Antihistamnicos H1 1era generacin

Estructura primaria de antihistamnicos H1 de primera generacin

Efecto Antihistamnico H1 1ra Generacin

Inhibidores competitivos reversibles de la interaccin Histamina - receptor H1 Acciones farmacolgicas y aplicaciones teraputicas similares Cruzan la barrera hematoenceflica Efecto anticolinrgico al actuar sobre receptores muscarnicos Efecto anestsico local (altas dosis) Absorcin: Buena por VO, Alcanzan concentraciones estables aprox a las 2 horas. Metabolismo: Heptico Sistema microsomal. Excrecin: Renal de metabolitos

Efecto Antihistamnico H1 1ra Generacin

Msculo Liso:
Inhiben casi todas las respuestas del ML a la histamina.

Sistema Nervioso Central:

Estimula: inquietud, nerviosismo e incapacidad para conciliar el sueo, Convulsiones. Deprime: disminucin del estado de alerta, tiempo ms lentos de respuesta, somnolencia. (etanolaminas) Capacidad de reducir la cinetosis: dimenhidrinato difenhidramina prometazina (bloqueo muscarnico)

Eritema y Prurito:
Supresin

Glndulas exocrinas:

No inhiben la secrecin gstrica. Suprimen las secreciones de glndulas salivales, lacrimales y otras secreciones exocrinas inducidas por la histamina. Anticolinrgicos: Efecto muscarinico. Bloqueo de receptor Reacciones de muscarnico hipersensibilidad inmediata: Sequedad de mucosas y retencin urinaria Solo algunos efectos.

Antihistamnicos H1 2da Generacin

Antihistamnicos H1 2da Generacin

Antihistamnicos H1 2da Generacin

Bloquean en forma competitiva y reversible los receptores H1 de la Histamina (perifricos) No atraviesan la barrera hemato-enceflica Unin a protenas plasmticas elevada Vida media prolongada Retardo en el inicio de accin farmacolgica Absorcin oral buena La mayora se metabolizan en el hgado y todos tienen excrecin renal Los metabolitos suelen ser activos

Propiedades Farmacocinticas y Farmacodinmicas de los Antihistamnicos

Inicio del efecto Interferencia con alimentos Absorcin Tmx (h) Metab heptico T 1/2 Eliminacin Astemizol 1-5 das 1 Si CYP 3A4 20-24 horas* 10-20 das** 7-10 horas Fecal

Cetirizina (Metabolito activo de Hidroxicina) Ebastina

1-2 horas

No

No

70% renal 10% fecal

1-4 horas

Absorcin

3-6

Si CPY 3A4

Minutos* 10-16 horas** 12-15 horas 17 horas 8-13 horas 8,5 horas* 13,4 horas**

40% renal 6% fecal 50% renal 50% fecal -40% renal 60% fecal

Loratadina

2-4 horas

Absorcin

1,4-1,6

Si CYP 3A4

Mizolastina Terfenadina

3-4 horas 1-2 horas

No Absorcin

1 2,5

Poco Si CYP 3A4

* frmaco ; ** metabolito

Propiedades Farmacocinticas y Farmacodinmicas de los Antihistamnicos

Inicio del efecto Interferencia con alimentos Tmx (h) Metab heptico T 1/2 Eliminacin

Desloratadina

1-2 horas

No Unin prote plasm 83 a 87%

No

27 horas

50% renal 50% fecal

Fexofenadina

1-2 horas

Absorcin No cruza BHE Unin prot plasm 70%

1,3

No

11-15 horas

10% renal 80% fecal

* frmaco ; ** metabolito

Efectos adversos de los Antihistamnicos H1

Efectos Adversos
TGI: nuseas, vmitos, diarrea, estreimiento, epigastralgia en algunos casos, h del apetito Ej: Astemizol y Azelastina. SNC: sedacin Ej: Cetirizina y Azelastina CARDIOVASCULAR: prolongacin del intervalo QT por bloqueo de los canales de K+ torsades de pointes Terfenadina y Astemizol OTROS: cefalea, rash, hipersensibilidad, y anafilaxia

Taquicardia Ventricular en forma de Torsades de pointes

Efectos Adversos Interacciones Medicamentosas

Antiretrovirales: CYP 3A4 (ritonavir, aciclovir) Se recomienda precaucin con frmacos depresores del SNC (neurolpticos,Benzodiacepinas,antidepresivos,opiceos,IMAO etc) Desloratadina ni Fexofenadina tienen interacciones con CYP3A4.

Usos clnicos de frmacos antihistamnicos H1

Rinitis alrgica Conjuntivitis alrgica Urticaria

Prurito (dermatitis, picadura de insectos)

nuseas y vmitos

Indicaciones Teraputicas
Rinoconjuntivitis alrgica.
80% en nios y 30% de los adultos, dismunuye la rinorrea, prurito y estornudos, pero carecen de efecto en la obstruccin nasal (edema de la mucosa) Rinitis alrgica estacional: buena respuesta Rinitis alrgica perenne: respuesta menor

Asma
Cuando coexiste con rinitis alrgica

Urticaria y Angioedema Dermatitis atpica Embarazo y lactancia. FDA categora B o C.

ANTIHISTAMNICOS H2

Famotidina
Tipodex, Ulcerax, Nulcerin

Acciones Farmacolgicas:
Inhibidor de los Receptores H2 de Histamina Reduce la secrecin gstrica de cido basal Aumenta el pH gstrico favoreciendo la cicatrizacin de las lceras

Va oral y parenteral
Vida media de 2 a 4 horas

 Metabolismo en un 30 a 35% en el hgado Eliminacin renal

Aplicaciones Teraputicas:
lcera gstrica y duodenal Reflujo gastroesofgico Otras condiciones hipersecretoras patolgicas

Toxicidad:
Arritmia cardiaca

Ranitidina
Zantac, Ranidin

Acciones Farmacolgicas
Inhibidor reversible y competitivo de los receptores histamnicos H2.

Disminuye la secrecin cida gstrica.

Va oral o parenteral Vida media de 2 a 3 horas

 Metabolismo parcial en el hgado Excrecin renal

Aplicaciones teraputicas:
Desrdenes gastrointestinales (secrecin gstrica incrementada) Reflujo gastroesofgico Gastritis lcera pptica

Toxicidad: Anormalidades de la marcha Hipotensin

Cimetidina
Fremet, Tagamet

Acciones Farmacolgicas:
Bloqueador de los receptores H2 de la histamina. Inhibe la secrecin de cido gstrico

Va oral Metabolismo en el hgado Vida media de 1 a 3 horas Excrecin renal

Aplicaciones teraputicas:
Ulcera gstrica y duodenal Reflujo gastroesofgico Patologas hipersecretoras

Toxicidad:
Impotencia Ginecomastia Galactorrea

Usos clnicos de frmacos antihistamnicos H2

lcera gstrica y duodenal Gastritis

Reflujo gastroesofgico Patologas hipersecretoras

Antihistamnicos H3 Y H4

Antihistamnico H3:
Tioperamida Benpropita

Ciproxifano
Proxifano

Derivado Imidazlico

Antihistamnicos H3

Agonistas inversos

Accin broncoconstrictora de H1 es antagonizada por una reaccin broncodilatadora H3

Antihistamnico H4:
Homologa estructural con el receptor H3 El antagonismo del receptor H4 podra ser de inters en el tratamiento de algunos procesos inflamatorios y alrgicos.

MUCHAS GRACIAS