ROL INMUNOLGICO DE LA PLACENTA

DR. JUAN OBANDO RODRGUEZ Mdico Gineco Obstetra. Instituto Nacional Materno Perinatal

PLACENTA
rgano transitorio ubicado en la cavidad uterina, mediador de importantes funciones entre la madre y el feto

PLACENTA
FUNCIONES

Respiratoria (pulmn) Nutritiva metablica (aparato digestivo, hgado) Endocrino (secrecin de hormonas) Proteccin fetal (barrera inmunolgica)

PLACENTA
FUNCIONES Establecer un sistema de suministro de nutrientes adecuado para satisfacer las necesidades de un individuo que crece y se diferencia Disear un sistema, una vez completado un grado de maduracin suficiente, salir al mundo exterior y sobrevivir con xito. Evitar el rechazo inmunolgico del feto por la madre

INMUNOLOGA DE LA GESTACIN

Tejidos embrionarios y de los anexos ovulares tienen una composicin gentica y antignica diferente a los de la madre, dado que la mitad de sus cromosomas son de origen paterno. Desde el punto de vista inmunolgico el embarazo sera un ALOINJERTO tolerado.

INMUNOLOGA DE LA GESTACIN
ALOINJERTO Injerto entre dos individuos de la misma especie pero de diferente composicin gentica. Hemi - aloinjerto: el hijo comparte la mitad de los antgenos de histocompatibilidad (HLA) con su madre .

INMUNOLOGA DE LA GESTACIN
El feto es genticamente extrao Se desarrolla en ntima asociacin con los tejidos maternos, sin producir fenmenos de rechazo. Sera de esperar una reaccin inmunolgica especfica de rechazo. No ocurre debido a un fenmeno de tolerancia inmune, de la madre hacia el feto

INMUNOLOGA DE LA GESTACIN
La falta de rechazo del feto es un fenmeno inmunolgico de gran complejidad cuyo mecanismo no es claro. Los avances se han localizado en los fenmenos inmunes que ocurren en la interfase materno fetal.

PLACENTA: rgano inmunolgico

Provee un microambiente inmunolgico nico Donde existe un estado de tolerancia mutua entre dos tejidos antignicamente diferentes

PLACENTA: estructura

Para entender la inmunologa del embarazo se requiere tener familiaridad con la estructura de placenta y los tipos celulares que all se encuentran rgano hemocorial: est en contacto directo con la sangre materna formando la interfase feto materna

TROFOBLASTO

Es un tejido con varias subpoblaciones, algunas con gran capacidad de migracin, penetrando profundamente en los tejidos maternos. Migran: decidua, miometrio y vasos sanguneos (arterias espiralis). Existe profusa deportacin de brotes del sincitiotrofoblasto a la circulacin materna.

TROFOBLASTO

1. 2.

Se diferencia en dos grupos celulares: Trofoblasto velloso: rbol velloso Trofoblasto extravelloso: invasor

TROFOBLASTO
Trofoblasto velloso Consiste en una capa de clulas de citotrofoblasto, que cubren el sincitio, de clulas no proliferantes que se encuentran en el EIV Para mantener la tolerancia al feto, el trofoblasto expresa HLA 1 no clsicas

SINCITIOTROFOBLASTO

Se desarrolla a partir de la agregacin del citotrofoblasto. Membrana expuesta directamente a la sangre materna y por lo tanto a los efectores inmunes. Rodea al feto y funciona como una membrana de dilisis que participa en intercambio bidireccional de molculas que entran y salen de la circulacin fetal. Membrana que mide + o -- 25 m2. No solo se autorenueva, sino que debe dar el camuflaje y proteger al feto de mecanismos autoinmunes y citotxicos maternos.

CITOTROFOBLASTO

Clulas de anclaje citotrofoblasticas: forman las porciones terminales de las vellosidades. Se unen a la decidua materna y estn en contacto directo con sta. Citotrofoblasto extravelloso: migra y reside en el tejido uterino, es invasor . Trofoblasto endovascular: invade las arteriolas maternas modificndolas y alterando su estructura. Trofoblasto corinico: forman el amniocorion. Sirven para unir la membrana amnitica al tero (contiene LA).

DECIDUA

Tejido derivado de la madre con diversas funciones biolgicas, nutritivas, estructurales e inmunolgicas.. Se encuentran los verdaderos mecanismos celulares inmunosupresores Sitio de inmigracin, desarrollo y funcionamiento de un grupo de linfocitos Capa compacta: clulas poligonales de aspecto epiteliode, con escaso espacio intersticial.

DECIDUA

DECIDUA
CELULAS
Clulas

DECIDUALES

Histiocitos

presentadoras de antgenos. Linfocitos T supresores Linfocitos grandes granulares, variedad de NK

Los linfocitos son:

Inmunosupresores. Estimuladores

de crecimiento. de antgenos

Procesamiento Funciones

de clulas NK.

LINFOCITOS GRANULARES GRANDES (NK)

Principal poblacin de linfocitos encontrados en la decidua (70 %) pertenecen al grupo de clulas NK Forman parte de la respuesta inmunolgica natural e inespecfica, pero para ejercer su accin citotxica requieren ser estimulados por IL-2. Procedentes de la mdula sea , (replicacin in situ)

LINFOCITOS GRANULARES GRANDES (NK)

Estn involucradas en la placentacin. Controlan la invasin trofoblstica: decidua y arterias espirales. Permite y limita la invasin trofoblstica, mediante la interaccin con el Gen y antgeno HLA-G clase I.

INMUNOLOGA DE LA GESTACIN

Tolerancia maternofetal

Cmo la mujer embarazada, puede nutrir por semanas y meses un feto que es antignicamente diferente a ella ?

INMUNOLOGA DE LA GESTACIN

Un inmunlogo, Peter Madawar en el ao 1953 sugiri que el feto era el equivalente a un cuerpo o injerto extrao (ALOINJERTO) Propuso cuatro hiptesis por las cuales se podra evitar el rechazo

INMUNOLOGA DE LA GESTACIN
HIPOTESIS de Peter Medawar 1. tero es un rgano inmunolgicamente privilegiado 2. Podra existir una separacin anatmica entre los tejidos maternos y fetales 3. Tal vez los tejidos embrionarios no tienen antgenos capaces de desencadenar una respuesta materna . 4. El sistema inmunolgico materno estara relativamente inerte durante el embarazo

MEDAWAR : 1 HIPTESIS
Utero rgano inmunolgicamente privilegiado ? Proporciona al embrin y al feto un ambiente de privilegio , donde no puede ser intervenido por sistema inmunitario. La respuesta inmunitaria que se da dentro del tero puede ser inespecfica (sistema fagocitario mononuclear y polimorfonuclear) y tambin puede ser especfica (de tipo humoral por anticuerpos o celular por linfocitos Th1,Th2 o NK).

MEDAWAR : 1 HIPTESIS
Utero rgano inmunolgicamente privilegiado ? Se ha descartado pues si fuera el tero un rgano privilegiado, no habra problemas para que se produzca el embarazo entre diferentes especies , lo cual no ocurre normalmente

MEDAWAR : 2 HIPTESIS
La placenta acta como una barrera anatmica entre tejidos maternos y fetales Disposicin epitelioide de la decidua Capas fibrinoides de Nitabuch. Superficie de intercambio entre la sangre materna y la fetal , constituido por el sinciciotrofoblasto. Estroma vellositario con clulas de Hofbauer (macrfagos).

SISTEMA INMUNE Y PLACENTA

Trofoblasto forma una barrera fsica a la mayora de efectores inmunes. Excepto a los anticuerpos de tipo Ig G, que se unen a receptores Ig G y son transportados al feto, desde el inicio de la gestacin.

SISTEMA INMUNE Y EL TROFOBLASTO

Zona basal de la placenta es muy rica en clulas productoras de citocinas. Las citocinas establecen un verdadero entramado de influencias recprocas y cumplen importantes funciones reguladoras entre los tejidos maternos y el trofoblasto.

SISTEMA INMUNE Y EL TROFOBLASTO

La capa fibrinoide de Nitabuch se produce como consecuencia de las diferencias antignicas entre la madre y el feto. Por liberacin de IL-1 desde los histiocitos maternos IL-1 es un inhibidor de la trombomodulina, al faltar esta, se activa el factor VII y se desencadena la va extrnseca de la coagulacin, depositndose fibrina.

EL SISTEMA INMUNE Y EL TROFOBLASTO

Principal zona de contacto entre el sistema inmunolgico de la madre y los antgenos fetales es el EIV, donde circulan clulas inmunocompetentes de la madre. Vellosidad corial: superficie de intercambio , est expuesto a pequeas rupturas focales que permiten el paso de elementos sanguneos en ambos sentidos.

MEDAWAR : 3 HIPTESIS
Eventual inmadurez antignica de los tejidos embrionarios.

Los tejidos fetales, embrionarios y los extraembrionarios como el trofoblasto tienen y expresan antgenos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) como son , el antgeno HLA-G. HLA-G, parece actuar como mediador de tolerancia impidiendo la accin de las NK

ANTIGENOS DEL COMPLEJO MAYOR DE

HISTOCOMPATIBILIDAD (HLA-G)

Solo se expresan en tejidos embrionarios: citotrofoblasto, incluyendo los extravellosos, decidua basal y corion liso. Las concentraciones del RNA-m de HLA-G disminuyen al avanzar la gestacin. Citotrofoblasto extravelloso transcribe el gen HLA-G de la clase I y sintetizan el Ag HLA-G, que ser reconocido por los LGG (NK) del tero como propio. El sincitiotrofoblasto no expresa los Ags HLA, ni el mRNA

4 HIPTESIS DE MEDAWAR
Eventual depresin inmunolgica de la madre durante el embarazo. Los corticoides y la progesterona disminuye la reactividad inmunolgica. El marcado aumento de estas hormonas durante el embarazo podra explicar la tolerancia de la madre por su producto. En la gestante la inmunidad celular y humoral son normales y puede desarrollar una respuesta inmunolgica anti-antgeno extraos incluyendo antgenos fetales

CARACTERSTICAS PROPIAS DEL SITIO DE IMPLANTE Se presenta un proceso de decidualizacin que consiste en: La decidua acta como zona inmunolgicamente amortiguadora que protege a la placenta fetal del rechazo. Es una respuesta del sistema inmune a las clulas portadoras de antgenos del MHC. diferentes de los propios.

ARCO INMUNOLGICO DE LA RESPUESTA INMUNE ESPECFICA O ADAPTATIVO

ETAPAS 1.- Presentacin de los antgenos dentro del MHC de clulas presentadoras de antgenos (macrfagos) 2.- Reconocimiento de los complejos constituidos por una molcula de MHC y un pptido derivado del antgeno proteico por linfocitos inmunocompetentes T CD-4.

ARCO INMUNOLGICO DE LA RESPUESTA INMUNE ESPECFICO O ADAPTATIVO

ETAPAS 3.- Ampliacin del cln de clulas reactivas por influencia de citocinas liberadas por linfocitos T Helper o colaboradores. 4.- Produccin de clulas especializadas de la respuesta inmune.(clulas plasmticas en la respuesta humoral y linfocitos T citotxicos en la respuesta celular)

LINFOCITOS T HELPER (ayudadores)

Se han reconocido 2 variedades Th 1: liberan citocinas que fomentan la respuesta de tipo celular: IL-2, interfern gamma (INF-g), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) Th 2 : liberan citocinas que favorecen la respuesta de tipo humoral: IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13.

LINFOCITOS T HELPER

CITOCINAS Son mensajeros humorales intercelulares Los efectos de las familias de citocinas son antagnicos. INF-g inhibe la produccin de clulas Th2. IL-10 inhibe la respuesta de los Th1.

LINFOCITOS T HELPER

En el embarazo existe un predominio de la respuesta Th2. Th2 favorece la produccin de anticuerpos y que la respuesta celular citotxica est parcialmente frenada La modificacin de la respuesta inmuno materna a favor de la citocina Th2 se produce en la interfase materno fetal de la placenta.

Th-2 Expresin clnica durante el embarazo

Artritis Reumatoide En su patogenia intervienen los linfocitos T citotxicos. Presentan remisiones durante el embarazo. Lupus Eritematoso Sistmico Causado por auto anticuerpos Son frenados por la inmunidad celular Cuadro clnico se agrava con el embarazo. Abortos en el primer trimestre

SINCITIOTROFOBLASTO

Est demostrado que durante el embarazo se producen Ac contra los HLA fetal de origen paterno. Esta respuesta humoral no llega a daar al feto Sincitiotrofoblasto tiene enorme capacidad de absorber anticuerpos. Debido a su riqueza en cido silico impide que se inicie la reaccin en cadena del complemento.

INTERFASE MATERNO-FETAL

La modificacin de la respuesta inmune materna a favor de las citocinas Th2 se produce en la interfase materno fetal de la placenta Se produce importante intercambio de citocinas= Red de citocinas. Red de influencias recprocas= equilibrio dinmico y cambiante. Red sufrira modificaciones locales, de acuerdo a diferentes zonas histolgicas y modificaciones temporales durante el embarazo

CITOCINAS

Son mensajeros humorales intercelulares que pueden operar en la proximidad o a distancia. Ejercen funciones que van desde efecto: Autocrino: en la clula que la produce. Paracrino: sobre las clulas proximales. Endocrino: sobre diferentes estructuras y sistemas proximales o distales.

CITOCINAS

Actan en lo que podra llamarse una cascada de respuesta humoral. Donde unas estimulan o inducen la produccin de otras, hasta lograrse el objetivo deseado. IL-1,TNF, INF g son importantes en la cascada hormonal hipofisiario.

RED DE CITOCINAS
Se consigue Regular la entrega de factores de crecimiento para el desarrollo del trofoblasto durante la placentacin. Generar una serie de factores que frenan localmente la respuesta citotxica especfica e inespecfica. Frenan la produccin local de prostaglandinas.

CITOCINAS
IMPLANTACION DEL HUEVO Intervienen las citocinas producidas por linfocitos T:

IL-3 GM-CSF (factor estimulante de colonias granulomonoctica). IL-2

SISTEMA INMUNE Y TROFOBLASTO

INTERLEUCINA-2

Estimula a los NK para ejercer su accin citotxica

INTERLUCINA-6
Producida por el trofoblasto y la decidua, como factor autocrino: Aumenta la produccin de hCG,. Deprime la respuesta de los linfocitos citotxicos y la actividad de las clulas NK. Favorece la respuesta inmune humoral, estimulando la diferenciacin de linfocitos B en clulas plasmticas.

SISTEMA INMUNE Y TROFOBLASTO

Citocinas inhibidoras o moduladoras de la respuesta inmunolgica:

Factor de crecimiento transformante beta TGF-) producido por el trofoblasto y la decidua, poderoso agente inmunosupresor y factor de diferenciacin de cito en sincitiotrofoblasto.

SISTEMA INMUNE Y TROFOBLASTO

Citocinas inhibidoras o moduladoras de la respuesta inmunolgica: INF-g inhibe el crecimiento trofoblastico e inhibe la secrecin de GM-CSF
Factor de necrosis tumoral alfa ( TNF- ), identificado en la decidua, que inhibe el crecimiento del trofoblasto, controlara su grado de penetracin en los tejidos maternos.

SISTEMA INMUNE Y TROFOBLASTO

Estrgenos

Potencian la actividad de 1,25 dihidro-vitamina D3, la cual inhibe la produccin de IL-2 por los linfocitos, inhibiendo la respuesta citotxica y aumentando la produccin de IL-4, que favorece la respuesta humoral e inhibe la produccin de prostaglandinas

SISTEMA INMUNE Y TROFOBLASTO

Progesterona

Induce la produccin de una protena (factor bloqueador inducido por progesterona) por los linfocitos, 34kDa, que inhibe la actividad de los linfocitos T citotxicos y de las clulas NK, e induce linfocitos T supresores

TOLERANCIA INMUNOLGICA DEL EMBARAZO

HIPTESIS ACTUAL

Interaccin entre linfocitos granulares grandes (NK) de la decidua y los antgenos del complejo mayor de histocompatibilidad HLA-G de la clase I, localizados en el citotrofoblasto. HLA-G bloquea la actividad ltica de las NK, contribuyendo as a la tolerancia del feto

SISTEMA INMUNE Y TROFOBLASTO

CONCLUSIONES

1. El trofoblsto, produce directa o indirectamente factores inmunosupresores e inmunomoduladores locales que favorecen la implantacin a pesar de que los tejidos fetales sean antignicamente diferentes a los de su madre

SISTEMA INMUNE Y EL TROFOBLASTO

2. La decidua produce numerosas citocinas que estimulan el crecimiento del trofoblasto y la produccin de hCG, al mismo tiempo que produce otras que inducen su diferenciacin y limitan su capacidad de penetracin

SISTEMA INMUNE Y EL TROFOBLASTO

3. La tolerancia hacia el feto semialognico por el sistema inmune materno es un mecanismo activo :

Tejido fetal se previene de ser reconocido como tejido extrao y ser rechazado. Placenta acta como barrera inmunolgica activa.

SISTEMA INMUNE Y EL TROFOBLASTO

4. La tolerancia hacia el feto se lleva a cabo por la interaccin de las NK con sus respectivos receptores, las molculas HLA-G, HLA-C, el balance de las diferentes subpoblaciones Th1 y Th2, mecanismos de apoptosis y la sntesis de de factores reguladores como citocinas y hormonas

INMUNOLOGA DE LA GESTACIN
5. El alto nivel de progesterona derivado de la estimulacin del cuerpo lteo gestacional y del sinciciotrofoblasto, determina que ciertos linfocitos maternos liberen a la circulacin un factor supresor de la respuesta inmune natural, e impidan un rechazo de naturaleza inmunolgica.

INMUNOLOGA DE LA GESTACIN

6. La respuesta inmunolgica adaptativa materna frente a los antgenos de histocompatibilidad fetal tiene un sesgo a favor de la respuesta de tipo humoral con produccin de inmunoglobulinas, y en contra de la respuesta de tipo celular.

INMUNOLOGA DE LA GESTACIN

5. Durante el parto, se invierten los equilibrios de la red de citocinas, favoreciendo la produccin de prostaglandinas que participan en la contraccin uterina, y un aumento de citocinas tipo Th1 que ayudan al desprendimiento de la placenta.