Transmisión Dopaminergica

Fármacos para el tratamiento de la

Enfermedad de Parkinson

Pedro Pieczanski
IIda Cátedra de Farmacología. Ftad de Medicina. UBA
Servicio de Psiquiatria CEMIC
 Enfermedad de Parkinson
• Descripta en 1817
• Es una de las afecciones neurológicas
más frecuentes entre los ancianos
• Zonas encargadas del control y la
coordinación del movimiento y la postura.
• 10% de los casos aparece antes de los 40
años.
• En Argentina existen alrededor de 40.000
afectados.
 Síntomas Característicos

• Temblor
– No en todos los pacientes.
– Reposo y disminuye cuando se hace un
movimiento voluntario.
– Es lento y rítmico.

CLINICO!!!
 Síntomas Característicos
• Rigidez muscular
• Lentitud del movimiento (bradicinesia)
– Falta de expresión en la cara.
– Micrografia
– Se da tanto en los movimientos automáticos
(deglutir, parpadear, balancear los brazos al
andar) como en los voluntarios.
 Síntomas Característicos

• Anomalías posturales
– Inclinación de la cabeza y el tronco hacia
adelante.
– Tendencia a mantener las rodillas y los codos
encogidos.
– Aumento brusco del ritmo de la marcha.
• Trastornos de equilibrio
– Se pueden manifestar en un estadio avanzado
de la enfermedad.
 Síntomas Característicos

• Anomalías al andar
– Marcha lenta, levantando poco los pies del
suelo.
– Pulsiones: pasos cortos y rápidos; sólo se
puede frenar agarrándose a un objeto o a una
persona (propulsión). También se pueden
producir hacia atrás (retropulsión).
– Episodios de bloqueo (parece que los pies
están pegados al suelo).
Otros trastornos asociados a la Enfermedad
de parkinson:
• Constipacion
• Sudoración
• Trastornos respiratorios
• Trastornos oculares
 Vía Terapéutico Adverso
Mesolímbica Antipsicótico Aplanamiento
Mesocortical Antipsicótico Cognitivo
Nigroestriada Corea de EH PK
TI Prolactina
ZQG Antiemético
Agentes antiparkinsonianos disponibles y drogas
empleadas para el manejo de complicaciones
asociadas a la enfermedad
• Más efectivo
• Como actúa?
• Mejora casi todos los síntomas
• Respuesta a los pocos días
• Efecto máximo a los dos o tres meses
 Características principales
• Prodroga
• Absorción
• Distribucion
• Terminación
• No se usa sola
Utilidad de inhibidores de la LAADp

• Carbidopa

• Benserazida
 Complicaciones

– Fases ON-OFF (durante el día)

• Fases ON: sin síntomas.
• Fases OFF: los síntomas reaparecen

– Discinesias
• movimientos involuntarios y gestos exagerados, que
suelen tener relación con la administración de
medicamentos.
 Levodopa
Ventajas

1. Es la droga antiparkinsoniana más

efectiva
2. Todos los pacientes responden
3.Reduce la incapacidad, mejorando las
actividades de la vida diaria
4. Reduce la tasa de mortalidad
 Levodopa
Desventajas
1. La mayoría de los pacientes desarrollan los
siguientes efectos adversos:
disquinesias
fluctuaciones motoras
trastornos psiquiátricos
2.No mejora síntomas como freezing,
inestabilidad postural, disfunción
autonómica y demencia
3. No detiene la progresión
4. Es neurotóxica?
 Diskinesias Inducidas por Agentes
Dopaminergicos

• La l-dopa es la droga que mas genera diskinesias

• En pocos años aparecen en 30 al 80% de los pacientes con EP)

• Las condiciones necesarias para su desarrollo son:

1. L-dopa exogena
2. Denervacion DAergica estriatal
3. no desaparecen
4. La vida media corta de la l-dopa, el estimulo pulsatil y su
accion en diversas subpoblaciones de receptores DA
 Mecanismos moleculares de las DILD
CAMBIOS EN EL BINDING DE LOS RECEPTORES D1 Y D2.
Los cambios de D3 estarian involucrados en procesos cognitivos
PERDIDA DE DOPAMINA ESTRIATAL
CAMBIOS EN EL ARNm DE D2

CAMBIOS EN EL ACOPLAMIENTO: ↑ DE LAS PROTEINAS GS

ALTERACION DEL INPUT GLUTAMATERGICO

DISKINESIAS
INDUCCION DE ∆FosB FORMACION DEL COMPLEJO p AP-1

AUMENTO DEL BINDING DE GABA-A EN EL GPi

INDUCCION DE JunD

↑ DE PREPROENK

UNION A SITIOS AP-1 YCRE EN LOS GENES

TRATAMIENTO NMDA-RI Y NMDA-R2B
ENKEPHALIN Y DYNORPHIN
DOPAMINERGICO
PULSATIL
Agonistas Dopaminergicos

PIZARRON
 AGONISTAS

• Agonistas dopaminérgicos

– opción de inicio

– beneficio es similar al de la levodopa.

– Los agonistas utilizables son la bromocriptina, la

pergolida, la apomorfina, la lisurida, la cabergolina, el
ropinirole y el pramipexole, algunos de los cuales
todavía no están disponibles para la práctica diaria en
nuestro país.
 Ergotinicos VS no ergotinicos
• Bromocriptina • Pramipexol
• Pergolide • Ropinirole
• Cabergolina
 Agonistas dopaminérgicos

Agonista D1 D2 D3 D4 D5 5HT1/2 alfa1/2

Bromocriptina - ++ ++ + + ++ ++

Cabergolina 0 +++ ? ? ? 0 0

Lisuride + ++ ? ? ? 0 0

Pergolide ++ +++ ++++ + + ++ ++

Pramepixole 0 ++ ++++ ++ ? 0 +

Ropirinole 0 ++ ++++ + 0 0 0

Apomorfina +++ +++ +++ - - - -

 Agonistas dopaminérgicos
Agonista Biodisponibilidad Tmax Unión proteica T1/2(h)
Oral (%) (min) (%)

Bromocriptina 8 70 a 100 90 a 96 3a8

Cabergolina 50 a 80 120 a 240 40 a 42 63 a 105

Pergolide 20 60 a 120 90 27

Pramepixole 90 60 a 180 20 8 a 12

Ropirinole 55 90 40 6

Apomorfina 0 3 95 0.5
• Reducción de la incidencia de efectos
colaterales relacionados a la levodopa
• Estimulación selectiva de subtipos de
receptores
• No generan metabolitos oxidativos
• Efecto ahorrador de levodopa
• No precisa de vías metabólicas
• Farmacocinetica y farmacodinamia favorable
 Desventajas
• Eficacia antiparkinsoniana limitada
• Efectos adversos específicos, sobre todo en
pacientes ancianos
• No evitan el desarrollo de los efectos colaterales
motores de la levodopa
• No mejoran todos los síntomas de EP
• No detienen la progresión
 Anticolinérgicos
• Biperideno y trihexifenidilo.

• Segunda línea

– Salvo distonía.

• Utilidad en jóvenes con predominio de temblor

• Complicación en gerontes

• Producen dependencia
 Amantadina
• Es un agente antiviral “Serendipity”
• Mecanismo de acción?
– Efectos anticolinérgicos
– Incrementa la liberación de DA
– Inhibe la recaptación de DA y de NA
– Modula el receptor AMPA
– Bloquea los NMDA
• Síntomas NO, discinesias SI
• Parkinsonismo farmacológico.
• Efectos Adversos:
– atropínicos
– trastornos en la concentración
– Confusión
– Alucinaciones
– lívedo reticulares
– edema
 Farmacocinética
•Que es lo importante?

–A: lenta y variable.

–M y E: intacta en la orina por filtración y secreción

•Ojo poblaciones especiales
 Inhibidores enzimaticos
• COMT
– Entacapone
– Tolcapone

• IMAO-B
– Selegilina
– Rasagilina
 Por qué?
• El 70 % de la levodopa se metaboliza en el hígado y mucosa
intestinal vía la DAA llegando sólo un 1 % de la droga al SNC

• Con el empleo de inhibidores de la DAA sólo entre un 5 y 10 %

• La COMT metaboliza a la levodopa en 3-OMD que presenta

una V ½ de 15 hs (en comparación de 1 h de la levodopa) este
metabolito compite con la L-Dopa en el pasaje por la BHE

• Las MAOs son enzimas intracelulares que catabolizan aminas.

El 80 % de la MAO cerebral corresponde al isoenzima B y su
inhibición prolonga la vida ½ de la dopamina.
(-) COMT

¿?

tolcapone
 Tolcapone Entacapone

68 % 30-46 %
Biodisponibilidad

2.0 0.7-1.2
Tmax

99.9 % 98 %
Unión a Proteinas
Glucuronidación;
CYP 3A4, 2A6
Metabolismo Acetilación; Glucuronidación
metilación por
COMT
Vida media (hr)
2.1 +/- 0.6 3.4 +/- 2.7

Duración de la
16-24 4-8
inhibición de la COMT
(hr)
Inhibicion Maxima de
80-90% 60%
COMT con dosis de 200-
mg
Incremento del ABC de 100% 30-45%
la levodopa
Incremento de la vida
75% 60-75%
media de la levodopa
Con cada
Dosificación TID, con intervalo
administración de
de 6 hs
levodopa
 Tolerancia y Seguridad
• Pueden incrementar los EA dopaminérgicos en los
pacientes que reciben levodopa:
• Diskinesias
• Náuseas
• Alucinaciones
• Diarrea y dolor abdominal
• Coloración de la orina
• Con tolcapone
– Incremento GOT y GPT (3%)
– Desde 1998 hubieron 3 muertes por hepatitis fulminante
• Monitoreo hepático cada 14 días durante un año, mensual cada 28
días por 6 meses más y luego cada 2 meses
Cuándo un inhibidor de la COMT?

En el manejo de las fluctuaciones motoras,

especialmente en pacientes ancianos o con
deterioro cognitivo quienes presentan bajo
riesgo de diskinesias severas y alto riesgo de
complicaciones neuroconductuales y/o
autonómicas con otras terapias adyuvantes
(agonistas, selegilina, amantadina)
 Selegilina
•IMAO-B irreversible
•Reduciría la generación de radicales libres al disminuir la
capacidad oxidativa de la MAO
•Otros mecanismos
•Metabolitos anfetaminicos
-EA
-Liberacion de DA
•metabolito desmetilselegilina (DES) efectos neuroprotectores
antiapotóticos estimulando a Bcl 2 e inhibiendo a BAX
 Selegilina
•Como se absorbe? Y la biodisponibilidad oral? POR?

•Entre las 2 y 4 hs luego de una dosis de 5 mg se inhibe un 86% la

actividad de la MAO, y a las 24 hs de una dosis de 10 mg se logra
una inhibición del 98%
 Ventajas

• En tratamiento combinado
- reduce las fluctuaciones motoras
- aumenta el tiempo on

• Efecto ahorrador de levodopa

• Neuroprotector en modelos animales

 Desventajas

1. Efecto débil

2. No se ha establecido un efecto neuroprotector

3. No detiene la progresión
 Rasagilina

• Inhibidor selectivo de la MAO-B

(irreversible)

• No posee metabolismo anfetaminico

• Efectos neuroprotectores y cognitivos

 Apomorfina
• Cinetica
– Vida media de eliminacion muy corta
– Baja biodisponibilidad por via oral
– Elevada intolerancia

Por que insistir?

• Es el unico agonista que estimula
efectivamente ambos receptores D1 y D2
• Efecto antiparkinsoniano en ausencia de
levodopa en pacientes avanzados
 Nuevas vías
• disolución sublingual

• depósito subcutáneo de etilenovinilacetato que forma

una matriz con la droga que permiten niveles
plasmáticos estables durante 6 meses

• intranasal
 Inhibidores de la Recaptura de Dopamina
• Vanorexine
• Bupropion
 Modulación de Sistemas No Dopaminérgicos

• Agonistas nicotínicos:
– altinicline (SIB-1508Y, SIBIA Neuroscience y Merck
& Co, finalizó fase II)
• Agonista α 1:
– Modafinil (Cephalon, en fase II)
• Antagonistas del receptor α 2 adrenérgico:
– Idasoxan
– Altipazol
– Fipamizole
 Modulación de Sistemas No
Dopaminérgicos
• Antagonistas AMPA
– Talampanel

• Antagonistas del receptor adenosínico A2

• Antagonistas del receptor NMDA

 Antagonistas del receptor adenosínico A2

• Permitiria realizar una modulacion

farmacologica selectiva del via estriatopalidal
indirecta
• Se colocaliza con los receptores dopaminergicos
D2.
• Su estimulacion facilita la liberacion de Ach,
Glutamato y GABA
 Antagonistas del receptor adenosínico A2

• La cafeina y la teofilina, si bien son

antagonistas inespecificos, estimulan la
actividad motora y los agonistas la inhiben
• Los antagonistas selectivos A2A
– incrementan la funcion motora en monos
tratados con MPTP
– presentan efectos neuroprotectores y anti
apoptoticos en modelos experimentales
 Agentes Neuroprotectores
• Antioxidantes (tocoferol)
• Inhibidores de la MAO-B
• Agonistas dopaminérgicos
• Antagonistas NMDA (amantadina,
remacemida/ memantina/L-701252;
LY-235959; WIN-644802,etc)
• Riluzole (inhibidor de canales de Na+)
• AINES (celecoxib/rofecoxib)
• Ubidecarenona
• Antagonistas de receptor A2A
• dexanabinol
Tratamiento de la Enfermedad de
Parkinson:Cirugía
Las intervenciones quirúrgicas
sólo están indicadas en algunos
casos muy determinados

El elemento clave para el éxito

de estas intervenciones es la
selección de las personas
candidatas.
 Enfermedad de Parkinson

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO

NEUROPRTECCIÓN: EDUCACIÓN
SELEGILINA? AMANTADINA? AGONISTAS?
GRUPOS DE AUTO AYUDA

DETERIORO FUNCIONAL
EJERCICIOS
NO SI
NUTRICION

AGONISTA LEVODOPA
S

AGONISTAS + LEVODOPA

AGREGAR I NHIBIDORES DE LA COMT

 Complicaciones de la terapéutica
Problema Estrategia
“Wearing-off - acortar los intervalos interdosis
(deterioro - incrementar la frecuencia de la
de fin de dosis) levodopa
- agregar agonistas
dopaminérgicos
- agregar selegilina
- agregar preparaciones de
liberación controlada de levodopa
- agregar inhibidores de la COMT
 Complicaciones de la terapéutica
Problema Estrategia
Aquinesia nocturna - agregar una preparación de
o liberación controlada de levodopa
matinal a la última hora de la noche
- utilizar una preparación soluble
de levodopa a primera hora de la
mañana

Latencia prolongada - administrar levodopa con el

al “ON” estómago vacío
- reducir las proteínas durante el día
- usar preparaciones solubles de
levodopa
 Complicaciones de la terapéutica
Problema Estrategia
Períodos “OFF” - administrar levodopa con el
resistentes estómago vacío
(fallas aisladas - reducir las proteínas durante el día
de efecto) - usar preparaciones solubles de
levodopa
- pulsos de apomorfina subcutáneos

Diskinesias de - reducir cada dosis de levodopa o

pico de dosis fraccionar las dosis
- agregar agonistas dopaminérgicos
- agregar amantadina
 Complicaciones de la terapéutica
Problema Estrategia
Diskinesias - agregar agonistas dopaminérgicos
bifásicas - usar preparaciones solubles de
levodopa

Distonía “OFF” - reducir el intervalo interdosis

- agregar agonistas dopaminérgicos
- administrar la primera dosis de
levodopa antes de levantarse de la
cama por la mañana (soluble)
- clonazepam, baclofen
- toxina botulínica
 Complicaciones de la terapéutica
Problema Estrategia
Mioclonías nocturnas - agregar clonazepam por la noche

Freezing - agregar inhibidores de la

recaptación de NA (desipramina,
reboxetina?)
- L-threo-Dops ? (precursor de NA)

Depresión - antidepresivos tricíclicos

- tianeptino?, bupropión?,
reboxetina?

Crisis de sudación - propranolol

Sialorrea - anticolinérgicos, toxina botulínica
 Complicaciones de la terapéutica
Problema Estrategia
Hipotensión - reducir agonistas dopaminérgicos
ortostática o suspenderlos
- reducir levodopa de ser posible
- incrementar la ingesta hidrosalina
- elevar cabecera de la cama
- usar medias elásticas
- nalondrona IM
- fludrocortisona
- midodrine

Náuseas o vómitos - domperidona

 Complicaciones de la terapéutica
Problema Estrategia
Constipación - dieta rica en fibras
- domperidona
- laxantes de superficie o fibras
- macrogol

Confusión - reducir o suspender anticolinérgicos

Alucinaciones - reducir o suspender los agonistas
Delirio y/o selegilina o amantadina
Psicosis - reducir levodopa de ser posible
- donepecilo?
- si no, agregar clozapina