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Faculdade Assis Gurgaczs Curso de Farmácia

NEOPLASIA

Prof. Claudinei Mesquita da Silva

Módulo Neoplasia

Introdução: importância epidemiológica

Aula: principais conceitos sobre neoplasias Caracterização Nomenclatura Classificação Factores etiológicos e Oncogénese

Comportamento clínico

Repercussões no Hospedeiro Diagnóstico Perspectivas Terapêuticas e Prevenção

Artigos: reflexão e discussão

Resumo

Classificação, nomenclatura:

Célula de origem (histogénese)

Células epiteliais

Tecido conjuntivo Orgãos hematopoiéticos e linfoides

Célula epitelial Carcinoma (maligno); Adenoma (benigno)

Célula do tecido conjuntivo Sarcoma (maligno); Fibroma (benigno)

Tecido linfoide Linfoma

Tecido Hematoipoético Leucemia

Todos têm o sufixo “-oma”, excepto as leucemias

Classificação, nomenclatura:

Os carcinomas são as neoplasias mais frequentes e podem-se ainda subdividir em:

Adenocarcinoma origem em epitélio glandular ex. adenocarcinoma da próstata adenocarcinoma do estômago

Carcinoma do epitélio de transição ex. origem na bexiga

Carcinoma pavimento celular ex. origem no pulmão, no esófago ...

Oncogénese:

Displasia

Oncogénese: Displasia Carcinoma in situ Alteração reversível da Diferenciação celular Sem potencial metastático Carcinoma invasivo Com

Carcinoma in situ

Oncogénese: Displasia Carcinoma in situ Alteração reversível da Diferenciação celular Sem potencial metastático Carcinoma invasivo Com

Alteração reversível da Diferenciação celular

Sem potencial metastático

Carcinoma invasivo

Com potencial metastático

Oncogénese:

  • A maioria dos cancros são atribuíveis a causas exógenas

  • Alguns carcinogéneos podem ser identificados a partir de estudos epidemiológicos

  • Muitos carcinogéneos requerem co-factores

  • Existe um intervalo longo entre a exposição ao carcinogéneo e a detecção clínica do cancro

Oncogénese:

Os carcinogéneos podem ser detectados a partir de:

-Estudos epidemiológicos

-Avaliação do risco ocupacional

-Exposição directa acidental -Efeitos carcinogénicos em animais

-Efeito transformador de culturas celulares

-Testes sobre o efeito mutagénico nas bactérias

Oncogénese:

Químicos:

Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos Tabaco Anilinas

...

Virais:

Vírus da Hepatite B e C Papiloma vírus humano (HPV) Epstein Barr

...

Agentes Físicos:

Radiações ionizantes Radiações ultraviloleta

Hormonas:

Estrogénios

Fungos:

Aflatoxinas

Bactérias:

H. Pylori

Parasitas:

Shistosomíase

Outros:

Asbestos

Oncogénese:

Frequentemente a acção dos agentes exógenos na carcinogénese é multifactorial.

Por exemplo: tabaco e alcool para o carcinoma da laringe ou do esófago.

O tabaco contém vários compostos carcinogéneos: hidrocarbonetos aromáticos (benzopireno),

N-nitrosaminas, aminas aromáticas, aldeídos, arsénico, crómio, polónio 210 ...

O alcool pode aumentar o efeito carcinogéneo da N-nitrosodimetilamina e leva à formação de acetaldeído (composto reactivo que interfere com a reparação do DNA)

A Carcinogénese etapas

é

um

processo por

Iniciação (lesão de macromoléculas) Promoção - Conversão (fenotipo neoplásico) - Propragação (expansão clonal) Progressão (acumulação de outras alterações genéticas)

Oncogénese:

A célula tumoral resulta de modificações genéticas (mutações)

que ocorrem numa célula normal.

Activação de Oncogenes

Perda de função dos genes oncossupressores

Uma vez ocorridas as alterações genéticas, sucessivas e adicionais, as células adquirem o fenotipo/comportamento de uma célula neoplásica maligna.

Oncogénese:

Proto-oncogenes:

Genes que regulam o crescimento e a diferenciação celular

Genes oncossupressores:

Inibem a replicação celular nas células que contêm “defeitos”

genéticos e programam as células para a morte (apoptose)

Carcinogénios

Proto-oncogenes

activam
activam

Oncogenes

Genes oncossupressores

Inactivam

Oncogénese: Proto-oncogenes: Genes que regulam o crescimento e a diferenciação celular Genes oncossupressores: Inibem a replicação

perdem função

Carcinogénios

ONCOGÉNESE

Agentes químicos Activação de oncogenes Agentes físicos Agentes Perda de função de genes supressores virais CÉLULA
Agentes
químicos
Activação de oncogenes
Agentes físicos
Agentes
Perda de função de
genes supressores
virais
CÉLULA NORMAL
CÉLULA NEOPLÁSICA
CÉLULA
NEOPLÁSICA
  • - crescimento não controlado

  • - perda de diferenciação

  • - capacidade de invasão, metastização

ONCOGENES

Codificam oncoproteínas:

factor de transcricção (myc)

actividade tirosinacinase (src, bcr-abl) factor de crescimento (PDGF) receptor para factor de crescimento (C-cerbB2)

actividade GTPase (ras)

Localização de productos dos oncogenes

Localização de productos dos oncogenes
Sobreexpressão de CerbB-2 por imunohistoquímica, num caso de carcinoma da mama.

Sobreexpressão de CerbB-2 por imunohistoquímica, num caso de carcinoma da mama.

Doença Neoplásica

Exemplos de Oncogenes

K - RAS

CerbB-2

(HER2 -NEU)

MYC

BCR - ABL

C-Kit

Oncogenes

Tumores em que estão activados

Pâncreas, Cólon, Pulmão

Mama, Ovário

Linfoma, Esófago

Leucemia Mieloide Crónica

GIST (T. estroma GI)

Doença Neoplásica Genes Oncossupressores

Exemplos de genes oncossupressores:

  • - TP 53

  • - BRCA1

  • - BRCA 2

Os casos de transmissão genética de elevada predisposião para cancro (cerca de 5% dos cancros) devem-se geralmente à modificação dos genes oncossupressores nas células germinativas

As células neoplásicas dependem de factores de crescimento: acção parácrina, acção autócrina

As células neoplásicas dependem de factores de crescimento: acção parácrina,

acção autócrina

Determinação do Receptor de Estrogénio por IHC num caso de carcinoma da mama. O carcinoma da

Determinação do Receptor de Estrogénio por IHC num caso de carcinoma da mama.

O carcinoma da mama, na pós-menopausa, é habitualmente hormonodependente.

Técnica de Imunohistoquímica para determinação dos receptores de estrogénio

Técnica de Imunohistoquímica para determinação dos receptores de estrogénio

Biologia da célula tumoral:

Uma vez transformada a primeira célula, esta gera outras células células filhas também com carcaterísticas de células neoplásicas (herdaram as alterações genéticas da célula mãe). Gera-se assim a população tumoral.

Biologia da célula tumoral: Uma vez transformada a primeira célula, esta gera outras células – células

Moléculas de adesão

Biologia da célula tumoral: Uma vez transformada a primeira célula, esta gera outras células – células
Biologia da célula tumoral: Uma vez transformada a primeira célula, esta gera outras células – células

Célula epitelial maligna

Biologia da célula tumoral: Uma vez transformada a primeira célula, esta gera outras células – células

Matriz extracelular, estroma.

Biologia da célula tumoral:

Características da população celular

Clonal

  • Autónoma Anaplásica

  • Capaz de invadir e metastizar

Biologia da célula tumoral:

Indicadores de transformação das células neoplásicas

Aumento da actividade glicolítica

(consumo de glicose, produção de lactato)

Perda da inibição por contacto

Estimulação autócrina do crescimento

Produção anormal de proteínas e síntese de proteínas anormais

(hormonas ectópicas, -fetoproteína, antigénio carcinoembrionário-CEA)

Exemplo do aumento da actividade glicolítica nos tumores

Exemplo do aumento da actividade glicolítica nos tumores Multiple liver and upper abdominal FDG-accumulating metastases Joensuu

Multiple liver and upper abdominal 18 FDG-accumulating metastases

Joensuu et al. N Engl J Med. 2001;344:1052-1056.

Biologia da célula tumoral:

Aquisições fenotípicas em todos os cancros*

Instabilidade genética

Alteração de circuitos de regulação (alt. TP53)

Manutenção de telómeros (da sobrevida)

Estimulação mitogénica (dependência de F.cresci.)

Angiogénese

Capacidade de invasão/metastização: ?? mecanismos

*W.C. Hahn, R.A. Weinberg: Rules for Making Human Tumor Cells

N Eng Journal of Medicine; 347: 1593-1603, 2002

Angiogénese tumoral

Uma massa tumoral não pode crescer para além dos 2 mm 3 sem formar novos vasos. Para que ocorra uma eficiente transferência de nutrientes para as células tumorais, estas não devem distar mais do que 200 m dos capilares sanguíneos.

The VEGF Family

VEGF-D VEGF VEGF-B PIGF VEGF-C VEGF-E Neuropilin-1 Flt-4 (VEGFR-3) Flt-1 Flk-1/KDR (VEGFR-1) (VEGFR-2) Endothelial Cell
VEGF-D
VEGF
VEGF-B
PIGF
VEGF-C
VEGF-E
Neuropilin-1
Flt-4
(VEGFR-3)
Flt-1
Flk-1/KDR
(VEGFR-1)
(VEGFR-2)
Endothelial Cell

VEGF Activates Angiogenic Pathways

VEGF VEGF Endothelial Cell KDR-KDR KDR-Flt 1 Flt 1-Flt 1 Gene induction MMPs Flt 1 FAK
VEGF
VEGF
Endothelial
Cell
KDR-KDR
KDR-Flt 1
Flt 1-Flt 1
Gene induction
MMPs
Flt 1
FAK phosphorylation
Paxillin phosphorylation
Actin cytoskeleton
reorganization
Growth
mitosis
Vinculin assembly
Cell modify & migration
ANGIOGENESIS

VEGF Is Overproduced in the Majority of Human Cancers

Cancer

Angiogenic

Correlation With

Type

Factor

Poor Prognosis

Breast

VEGF

positive

bFGF

none/reverse

PD-ECGF

positive

Colorectal

VEGF

positive

bFGF

positive/none

PD-ECGF

positive/reverse

Lung

VEGF

positive

bFGF

positive/none

PD-ECGF

positive

Biologia da célula tumoral:

Angiogénese:

VEGF, MMPs

Perda de moléculas de aderência

Ex. caderinas

Capacidades para metastização
Capacidades para
metastização

Resistência às Defesas: AgMHC1

Moléculas de adesão:

CD44

Degradação da matriz EC:

Metaloproteinases (MMPs)

Biologia da célula tumoral: Angiogénese: VEGF, MMPs Perda de moléculas de aderência Ex. caderinas Capacidades para
Biologia da célula tumoral: Angiogénese: VEGF, MMPs Perda de moléculas de aderência Ex. caderinas Capacidades para

Factores de motilidade integrinas, paxilina

Introduction

Bone Metastases Pathophysiology

Tumor cell
Tumor cell

IL-1 Interleukin 1

IL-6 Interleukin 6

TNF Tumour necrosis factor

TGF Transforming growth factor (

Introduction Bone Metastases — Pathophysiology Tumor cell IL-1 Interleukin 1 IL-6 Interleukin 6 TNF Tumour necrosis

TGF-, IL-6

Introduction Bone Metastases — Pathophysiology Tumor cell IL-1 Interleukin 1 IL-6 Interleukin 6 TNF Tumour necrosis

PGE

Immune cell IL-1 TNF
Immune cell
IL-1
TNF

and

)
)

EGF Epidermal growth factor

PGE Prostaglandin E

PTH-rP Parathyroid hormone-related protein

GM-CSF Granulocyte macrophage

colony-stimulating factor

IL-1

IL-6 TNF TGF
IL-6
TNF
TGF

EGF

Introduction Bone Metastases — Pathophysiology Tumor cell IL-1 Interleukin 1 IL-6 Interleukin 6 TNF Tumour necrosis
Osteoblast
Osteoblast
Introduction Bone Metastases — Pathophysiology Tumor cell IL-1 Interleukin 1 IL-6 Interleukin 6 TNF Tumour necrosis

Procathepsin D

Procathepsin D

PTH-rp

GM-CSF Collagenase Osteoclast Uncalcified matrix Bone resorption New bone formation Calcified bone
GM-CSF
Collagenase
Osteoclast
Uncalcified matrix
Bone resorption
New bone formation
Calcified bone
Introduction Bone Metastases — Pathophysiology Tumor cell IL-1 Interleukin 1 IL-6 Interleukin 6 TNF Tumour necrosis

No processo de metastização a relação célula-célula e célula-matriz são muito importantes.

Focos de hiperfixantes na Cintigrafia óssea. Metástases ósseas

Metástases ósseas osteolíticas na cabeça do fémur e no isquion

Metástases ósseas osteolíticas na cabeça do fémur e no isquion

Metástases ósseas osteoblásticas nos osssos ilíacos da bacia

Metástases ósseas osteoblásticas nos osssos ilíacos da bacia

Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias:

Cinética da População Neoplásica:

Tempo de duplicação

Fracção proliferativa

Balanço multiplicação / morte celular

Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias:

Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias: Tumor com 1 Kg = 10 células Tumor
Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias: Tumor com 1 Kg = 10 células Tumor

Tumor com 1 Kg = 10 12 células

Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias: Tumor com 1 Kg = 10 células Tumor
Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias: Tumor com 1 Kg = 10 células Tumor
Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias: Tumor com 1 Kg = 10 células Tumor

Tumor com 1 cm = 10 9 células

Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias: Tumor com 1 Kg = 10 células Tumor

Célula tumoral

Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias: Tumor com 1 Kg = 10 células Tumor

Morte do hospedeiro

Célula normal

Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias:

Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias: Curva Gompertziana do crescimento tumoral O aspecto sigmoide

Curva Gompertziana do crescimento tumoral

O aspecto sigmoide reflecte as células em crecimento e as células que morrem

Biologia tumoral / crescimento das neoplasias

Cinética celular

Go: as células estão quiescentes,

fora do ciclo replicativo, mas podem a qualquer momento

entrar em ciclo”

M G 2 G 1 S
M
G 2
G 1
S
Biologia tumoral / crescimento das neoplasias Cinética celular Go : as células estão quiescentes, fora do

MORTE CELULAR

Implicações da cinética tumoral nos tratamentos

Skipper

Norton e Simon

Goldie, Coldman, Schimke

Implicações da cinética tumoral nos tratamentos

Skipper (1979)

  • A sobrevida do doente está em função do volume tumoral (depende do tempo de duplicação tumoral)

  • Um citostático administrado na mesma dose e com a mesma regularidade leva à morte de uma fracção constante da população tumoral: “Fraccional cell kill”

Implicações da cinética tumoral nos tratamentos

Implicações da cinética tumoral nos tratamentos A lei de Skipper pressupõe que a cinética celular é
Implicações da cinética tumoral nos tratamentos A lei de Skipper pressupõe que a cinética celular é

A lei de Skipper pressupõe que a cinética celular é para todas as células tumorais. Isto é, não existem células em fase G0. Todavia, sabemos que a cinética celular nos tumores volumosos é heterogénea.

Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias:

Hipótese de Norton e Simon (1986)

Os tumores pequenos têm a maior fracção de células em crescimento.

Nos tumores muito volumosos a fracção em replicação é menor.

No meio da curva (Gompertziana) o crescimento é mais acelerado, por

isso, nesta fase testa-se melhor os efeitos dos citostáticos.

Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias: Hipótese de Norton e Simon (1986) Os tumores

A redução, inicial, da população tumoral por cirurgia, radioterapia ou fármacos não específicos de ciclo, levam a que as células residuais entrem em ciclo, em multiplicação

Implicações da cinética tumoral nos tratamentos

Conceito de Goldie, Coldman e Schimke (1984)

Os tumores são heterogéneos também no que respeita às características bioquímicas.

Ocorrem mutações espontâneas, 1 em cada 10 5 -10 6 divisão celular, que levam à aquisição de resistência aos citostáticos.

Com a continuação da quimioterapia seleccionam-se clones resistentes.

Implicações da cinética tumoral nos tratamentos Conceito de Goldie, Coldman e Schimke (1984) Os tumores são

Combinação de citostáticos: fracção de população sensível, evitar toxicidades cumulativas

CLASSIFICAÇÃO DAS NEOPLASIAS ESTADIAMENTO

Exemplo locoregional

no

cancro

da

mama

/

Doença

CLASSIFICAÇÃO DAS NEOPLASIAS ESTADIAMENTO • Exemplo locoregional no cancro da mama / Doença T=1,5 cm N=3

T=1,5 cm N=3 gânglios com tumor

T1

  • N1

    • Estadio II

Se fosse

  • Estadio I

Lesão com cerca de 1 cm detectada na mamografia e que correspondia a carcinoma da mama

Lesão com cerca de 1 cm

detectada na mamografia e que correspondia a carcinoma da mama

Carcinoma da mama localmente avançado

Carcinoma da mama localmente avançado

Localizações mais frequentes para metastização no carcinoma da mama

Localizações mais frequentes para metastização no carcinoma da mama

Efeitos do cancro no Hospedeiro

  • Efeitos locais do tumor primário

  • Efeitos à distância das metástases

    • Efeitos paraneoplásicos Efeitos pela competição biológica com o hospedeiro Efeitos provocados pela produção hormonal ectópica

...

Caso de carcinoma do cólon localizado no Cego

Caso de carcinoma do cólon localizado no Cego Os tumores do cego podem manifestar-se somente por

Os tumores do cego podem manifestar-se somente por anemia ferropénica

Manifestações Clínicas

O

Cancro

em

estádio

avançado

manifesta-se

sobretudo pelas localizações METASTÁTICAS.

Os

orgãos

mais

frequentemente

atingidos

por

METÁSTASES são: Fígado, Osso, Pulmão, Cérebro.

Manifestações Clínicas

Algumas neoplasias em estado avançado, durante

a

sua

história

natural

podem

apresentar

metástases somente num orgão alvo. Ex: Osso no C. da Mama ou C. da Próstata

Fígado no C. do Cólon

Estas diferenças podem determinar esperanças de vida diferentes dentro de um mesmo tipo de cancro

Manifestações Clínicas

Alguns cancros têm locais preferenciais para metastização.

As metátases ósseas são muito frequentes no carcinoma da Mama, carcinoma da Próstata, carcinoma da Tiróideia, carcinoma do Rim.

Manifestações Clínicas

Quadro clínicos mais frequentes, consoante a localização mas metastases

Cérebro Cefaleias

  • Convulsões

  • Sinais focais

  • Alterações do comportamento

Exames complementares para o diagnóstico :

TAC crânio encefálico, ressonância magnética

Metástase cerebral num caso de carcinoma da mama

Metástase cerebral num caso de carcinoma da mama

Manifestações Clínicas

Quadros

clínicos mais frequentes, consoante a

localização das metastases:

Osso Dor

  • Fractura patológica

  • Compressão medular

  • Hipercalcemia

Exames complementares para o diagnóstico:

RX do esqueleto, cintigrafia óssea,

TAC (se coluna)

Metástase óssea na coluna vertebral com compressão da espinal medula

Manifestações Clínicas

Quadros

clínicos mais frequentes, consoante a

localização das metastases:

Pulmão/Pleura Dispneia

  • Tosse

  • Hemoptise

Exames complementares para o diagnóstico:

RX do torax TAC torax

Derrame pleural metastático e infiltração pulmonar neoplásica

TAC: derrame pleural metastático

TAC: derrame pleural metastático

Metástases hepáticas visualizadas por tomografia axial computorizada (TAC)

Manifestações Clínicas

Manifestações sistémicas do cancro

Emagrecimento Anorexia Adinamia

Febre

Alteração do Performance status

Anemia Imunodepressão Hipercalcemia

Terapêuticas antineoplásicas

Cirurgia

  • Remove as massas tumorais conhecidas

Radioterapia

Mata células em divisão, incluindo as que estão
adjacentes ao tumor

Quimioterapia

Mata as células que estão em divisão/replicação
rápida

Hormonoterapia

Inibe o crescimento e a sobrevivência
das células tumorais hormonodependentes

Targeted

therapy

Inibe processos específicos, necessários à
sobrevivência das células tumorais

Doença Neoplásica

Terapêutica

INTUITO CURATIVO

O objectivo é eliminar toda a população neoplásica (a local e as eventuais micrometástases)

Nas doenças locoregionais implica quase sempre o recurso à cirúrgia

Algumas doenças oncológicas, mesmo em estadio avançado são curáveis com terapêutica sistémica Ex: tumores germinativos

Doença Neoplásica

Terapêutica

INTUITO PALIATIVO

O objectivo consiste em melhorar a qualidade de vida do doente e prolongar a sobrevida.

Resulta

do

balanço

entre:

eficácia

na

terapêutica antineoplásica e efeitos adversos

provocados

Doença Neoplásica

Terapêutica

Cirurgia oncológica

Eficaz no controlo da doença

O menos MUTILANTE possível

Informadora sobre o estado LOCO REGIONAL

Ex: Cirurgia conservadora no cancro da mama quadrantectomia + esvaziamento axilar

Doença Neoplásica

Terapêutica

Cirúrgia

Radioterapia

Quimioterapia

Hormonoterapia

Modificadores de

resposta

biológica

Radioisotopos

Terapêutica local

Terapêutica médica

Doença Neoplásica

Terapêutica

Doença Neoplásica Terapêutica RADIOTERAPIA Adjuvante Neoadjuvante Paliativa

RADIOTERAPIA

Adjuvante

Neoadjuvante

Paliativa

Doença Neoplásica

Terapêutica

Indicações para radioterapia paliativa:

Metástases ósseas

Com risco de factura (colo do fémur) Com risco de compressão medular (coluna vertebral) Com quadro álgico intenso

Metástases cetebrais

Etc

Radioterapia

Radioterapia Clinical Oncology, second edition Martin D. Abeloff
Radioterapia Clinical Oncology, second edition Martin D. Abeloff

Clinical Oncology, second edition Martin D. Abeloff

Relação dose-resposta na radioterapia:

acção antineoplásica e risco de complicações

100 %

Probabilidade de controlo do tumor

ou de complicações

Acção anti-tumoral complicações Dose 1 2
Acção anti-tumoral
complicações
Dose 1
2

Dose 2: um pequeno aumento na probabilidade do controlo da população tumoral reflecte-se num aumento significativo na toxcidade

Radioterapia

Radioterapia

Radioterapia

Radioterapia Os aceleradores lineares modernos permitem uma rotação de 360 graus à volta de um ponto

Os aceleradores lineares modernos permitem uma rotação de 360 graus à volta de um ponto no espaço denominado por isocentro

Doença Neoplásica

Terapêutica

Citostáticos

Doença Neoplásica Terapêutica Citostáticos Associação de Fármacos  Espectro de actividade  Dose  Efeito 

Associação de Fármacos

  • Espectro de actividade

Dose

Efeito

  • Toxicidade

Sem margem terapêutica

ponderar toxicidades

Doença Neoplásica

Terapêutica

Doença Neoplásica Terapêutica The Gompertzlan growth curve. During the early stages of its development a tumor’s

The Gompertzlan

growth

curve.

During

the

early

stages of its development a

tumor’s growth is

exponential. But as a tumor enlarges, the growth slows.

By the time a

tumor

becomes large enough to

cause

symptoms

and

be

clinically

detectable,

the

majority of its growth has already occurred and is no longer exponential.

Doença Neoplásica

Terapêutica

Doença Neoplásica Terapêutica

Doença Neoplásica

Terapêutica

Tumores

que

podem

ter

indicação

Quimioterapia adjuvante

para

Cancro da Mama Cancro Colo-Rectal Cancro Ovário Sarcomas (ossos)

  • .....

Estratégia terapêutica

Doença Loco-Regional

(Tumor primário e glânglios regionais)

Cirurgia

±

Radioterapia

Risco de Recidiva Terap. médica eficaz

Estratégia terapêutica Doença Loco-Regional (Tumor primário e glânglios regionais) Cirurgia ± Radioterapia • Risco de Recidiva

ELIMINAÇÃO DE MICROMETÁSTASES

Estratégia terapêutica Doença Loco-Regional (Tumor primário e glânglios regionais) Cirurgia ± Radioterapia • Risco de Recidiva

TERAPÊUTICA

MÉDICA

ADJUVANTE

Estratégia terapêutica Doença Loco-Regional (Tumor primário e glânglios regionais) Cirurgia ± Radioterapia • Risco de Recidiva

Baixo risco de recidiva ou sem Terap. médica comprovada

Estratégia terapêutica Doença Loco-Regional (Tumor primário e glânglios regionais) Cirurgia ± Radioterapia • Risco de Recidiva

“SÓ

VIGILÂNCIA”

Doença Neoplásica

Terapêutica

Tumores em estado avançado que podem

ser curados com quimioterapia

Tumores embrionários (Ex: Testículo) Linfomas Leucemias alguns Sarcomas

Doença Neoplásica

Terapêutica

Tumores em estado avançado com

indicação para quimioterapia paliativa

Cancro da mama Cancro do ovário Cancro do cólon e recto Cancro do estômago Cancro da cabeça e pescoço Cancro do pulmão Outros

....

Doença Neoplásica

Terapêutica

HORMONOTERAPIA

Opção valiosa para os tumores hormono- dependentes (C. da mama, C. Próstata, C.

endométrio)

Objectivo: Suprimir /antagonizar a acção das hormonas que estimulam o crescimento da neoplasia.

Doença Neoplásica

Terapêutica

HORMONOTERAPIA NO CANCRO DA MAMA:

Mecanismos de acção

Hipófise Androgénios LH FSH Supra renais
Hipófise
Androgénios
LH
FSH
Supra
renais

Ovários

Doença Neoplásica Terapêutica HORMONOTERAPIA NO CANCRO DA MAMA: Mecanismos de acção Hipófise Androgénios LH FSH Supra

E2

(estradiol)

Doença Neoplásica Terapêutica HORMONOTERAPIA NO CANCRO DA MAMA: Mecanismos de acção Hipófise Androgénios LH FSH Supra

aromatase

Estrogénios

Metastases Tumor da mama
Metastases
Tumor
da
mama
Doença Neoplásica Terapêutica HORMONOTERAPIA NO CANCRO DA MAMA: Mecanismos de acção Hipófise Androgénios LH FSH Supra

“factor de crescimento”

Doença Neoplásica

Terapêutica

Modificadores de resposta biológica
Modificadores de resposta biológica

Interferon : C. Rim; Melanoma; T. neuroendócrinos; Leucemia Mielóide Crónica, ...

-

Terapêutica molecular -
Terapêutica molecular
-

Anticorpos monoclonais (ex.Trastuzumab)

-

Inibidores de tirosina cinases

c-kit Gene Mutations in GISTs

Gene maps between 4q11 and

4q121

21 exons

c- kit Gene Mutations in GISTs • Gene maps between 4q11 and 4q121 • 21 exons

Ligand (SCF)-binding

c- kit Gene Mutations in GISTs • Gene maps between 4q11 and 4q121 • 21 exons
c- kit Gene Mutations in GISTs • Gene maps between 4q11 and 4q121 • 21 exons
c- kit Gene Mutations in GISTs • Gene maps between 4q11 and 4q121 • 21 exons

Extracellular

Juxtamembrane

EXON 9 (~5%10% of

mutations)

Intracellular

EXON 11 (~70% of mutations)

Juxtamembrae

TK1

EXON 13 (~5% of mutations)

Kinase insert

c- kit Gene Mutations in GISTs • Gene maps between 4q11 and 4q121 • 21 exons

TK2

EXON 17 (~5 % of mutations)

Proposed Mechanism of

Action of Imatinib

Pre-imatinib Imatinib Cell Blocks ATP membrane binding ATP binds to kinase portion of receptor Signal Transduction
Pre-imatinib
Imatinib
Cell
Blocks ATP
membrane
binding
ATP binds to
kinase portion
of receptor
Signal Transduction
Pathways Inhibited
Nucleus
Signal Transduction
Pathways Activated
c-Kit Receptor

Imatinib and GIST:

18 FDG-PET Scan

Imatinib and GIST: FDG-PET Scan Multiple liver and upper abdominal FDG-accumulating metastases Joensuu et al. N

Multiple liver and upper abdominal 18 FDG-accumulating metastases

Joensuu et al. N Engl J Med. 2001;344:1052-1056.

Imatinib and GIST: FDG-PET Scan Multiple liver and upper abdominal FDG-accumulating metastases Joensuu et al. N

A marked decrease in 18 FDG uptake 4 weeks after starting imatinib

CT Scan Results: Decrease in

Tumour Volume

June 27, 2000

October 4, 2000

CT Scan Results: Decrease in Tumour Volume June 27, 2000 October 4, 2000 Before imatinib After

Before imatinib

CT Scan Results: Decrease in Tumour Volume June 27, 2000 October 4, 2000 Before imatinib After

After imatinib

Comparison of CT and PET Scan Results

July 3, 2000

Comparison of CT and PET Scan Results July 3, 2000 Before imatinib October 5, 2000 After
Comparison of CT and PET Scan Results July 3, 2000 Before imatinib October 5, 2000 After

Before imatinib

October 5, 2000

Comparison of CT and PET Scan Results July 3, 2000 Before imatinib October 5, 2000 After
Comparison of CT and PET Scan Results July 3, 2000 Before imatinib October 5, 2000 After

After imatinib

Apresentação e Discussão dos Artigos

Randomized study of two dose of cisplatin with cyclofosfamide in epithelial ovarian cancer

Stanley B.Kaye et al

Lancet, August-1992

Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimens in breast cancer with more than three positive nodes

Tem-Year results Gianni Bonadonna et al JAMA, February-1995

Randomized study of two dose of cisplatin with cyclofosfamide in

epithelial ovarian cancer

Stanley B.Kaye et al

Lancet, August-1992

Skipper

Norton e Simon

Goldie, Coldman, Schimke

Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimens in breast cancer with more than three positive nodes

Tem-Year results

Gianni Bonadonna et al

JAMA, February-1995

Como explicar os resultados ?

CMF A CMF A CMF A CMF A
CMF
A
CMF
A
CMF
A
CMF
A
CMF A CMF A A A A CMF
CMF
A
CMF
A
A
A
A
CMF
CMF A CMF A CMF A CMF A CMF A CMF A A A A CMF
CMF A CMF A CMF A CMF A CMF A CMF A A A A CMF

População tumoral (micrometástases)

antes da quimioterapia

A CMF

CMF A A A A A A CMF CMF CMF CMF CMF
CMF
A
A
A
A
A
A
CMF
CMF
CMF
CMF
CMF
A  CMF CMF A A A A A A CMF CMF CMF CMF CMF CMF
A  CMF CMF A A A A A A CMF CMF CMF CMF CMF CMF
CMF A A A A A A CMF CMF CMF CMF CMF
CMF
A
A
A
A
A
A
CMF
CMF
CMF
CMF
CMF

População tumoral

A / CMF / A /CMF

CMF A A A A A A CMF CMF CMF CMF CMF
CMF
A
A
A
A
A
A
CMF
CMF
CMF
CMF
CMF
A / CMF / A /CMF CMF A A A A A A CMF CMF CMF
CMF A A A CMF CMF CMF CMF CMF
CMF
A
A
A
CMF
CMF
CMF
CMF
CMF

População tumoral

VEGF Is Required for Developmental Angiogenesis

VEGF Is Required for Developmental Angiogenesis

Evolução da Doença Neoplásica

Estratégia de Intervenção

Prevenção Primária
Prevenção
Primária
Quimioprevenção
Quimioprevenção
Prevenção Secundária
Prevenção
Secundária
Terapêutica
Terapêutica
Prevenção Terciária
Prevenção
Terciária
Evolução da Doença Neoplásica Estratégia de Intervenção Prevenção Primária Quimioprevenção Prevenção Secundária Terapêutica Prevenção Terciária Iniciação

Iniciação

Promoção

Conversão Progressão

Adaptado de "Clinical Oncology", Abeloff et al 1995