Faculdade Assis Gurgaczs Curso de Farmcia

NEOPLASIA

Prof. Claudinei Mesquita da Silva

Mdulo Neoplasia
Introduo: importncia epidemiolgica Aula: principais conceitos sobre neoplasias Caracterizao Nomenclatura Classificao Factores etiolgicos e Oncognese Comportamento clnico Repercusses no Hospedeiro Diagnstico Perspectivas Teraputicas e Preveno

Artigos: reflexo e discusso

Resumo

Classificao, nomenclatura:

Clula de origem (histognese) Clulas epiteliais Tecido conjuntivo Orgos hematopoiticos e linfoides
Clula epitelial Carcinoma (maligno); Adenoma (benigno) Clula do tecido conjuntivo Sarcoma (maligno); Fibroma (benigno) Tecido linfoide Linfoma Tecido Hematoipotico Leucemia
Todos tm o sufixo -oma, excepto as leucemias

Classificao, nomenclatura:

Os carcinomas so as neoplasias mais frequentes e podem-se ainda subdividir em:

Adenocarcinoma origem em epitlio glandular ex. adenocarcinoma da prstata adenocarcinoma do estmago Carcinoma do epitlio de transio ex. origem na bexiga
Carcinoma pavimento celular ex. origem no pulmo, no esfago...

Oncognese: Displasia
Alterao reversvel da Diferenciao celular

Carcinoma in situ

Sem potencial metasttico

Carcinoma invasivo

Com potencial metasttico

Oncognese:

A maioria dos cancros so atribuveis a causas exgenas

Alguns carcinogneos podem ser identificados a partir de estudos epidemiolgicos Muitos carcinogneos requerem co-factores Existe um intervalo longo entre a exposio ao carcinogneo e a deteco clnica do cancro

Oncognese:

Os carcinogneos podem ser detectados a partir de:

-Estudos epidemiolgicos -Avaliao do risco ocupacional -Exposio directa acidental -Efeitos carcinognicos em animais -Efeito transformador de culturas celulares -Testes sobre o efeito mutagnico nas bactrias

Oncognese: Qumicos:
Hidrocarbonetos aromticos policclicos Tabaco Anilinas

Hormonas:
Estrognios

Fungos:
Aflatoxinas

... Virais:
Vrus da Hepatite B e C Papiloma vrus humano (HPV) Epstein Barr

Bactrias:
H. Pylori

... Agentes Fsicos:

Radiaes ionizantes Radiaes ultraviloleta

Parasitas:
Shistosomase

Outros:
Asbestos

Oncognese:

Frequentemente a aco dos agentes exgenos na carcinognese multifactorial. Por exemplo: tabaco e alcool para o carcinoma da laringe ou do esfago.

O tabaco contm vrios compostos carcinogneos: hidrocarbonetos aromticos (benzopireno), N-nitrosaminas, aminas aromticas, aldedos, arsnico, crmio, polnio 210... O alcool pode aumentar o efeito carcinogneo da N-nitrosodimetilamina e leva formao de acetaldedo (composto reactivo que interfere com a reparao do DNA)

 A Carcinognese um processo por etapas Iniciao (leso de macromolculas) Promoo - Converso (fenotipo neoplsico) - Propragao (expanso clonal) Progresso (acumulao de outras alteraes genticas)

Oncognese: A clula tumoral resulta de modificaes genticas (mutaes) que ocorrem numa clula normal. Activao de Oncogenes Perda de funo dos genes oncossupressores

Uma vez ocorridas as alteraes genticas, sucessivas e adicionais, as clulas adquirem o fenotipo/comportamento de uma clula neoplsica maligna.

Oncognese: Proto-oncogenes:
Genes que regulam o crescimento e a diferenciao celular

Genes oncossupressores:
Inibem a replicao celular nas clulas que contm defeitos genticos e programam as clulas para a morte (apoptose)

Carcinognios
activam

Proto-oncogenes
Genes oncossupressores
Inactivam

Oncogenes
perdem funo

Carcinognios

ONCOGNESE
Agentes qumicos

Activao de oncogenes Agentes virais Perda de funo de genes supressores CLULA NORMAL Agentes fsicos

- crescimento no controlado
CLULA NEOPLSICA

- perda de diferenciao - capacidade de invaso, metastizao

ONCOGENES
Codificam oncoprotenas:

factor de transcrico (myc) actividade tirosinacinase (src, bcr-abl) factor de crescimento (PDGF) receptor para factor de crescimento (C-cerbB2) actividade GTPase (ras)

Localizao de productos dos oncogenes

Sobreexpresso de CerbB-2 por imunohistoqumica, num caso de carcinoma da mama.

Doena Neoplsica Oncogenes

Exemplos de Oncogenes K - RAS CerbB-2 (HER2 -NEU) MYC Tumores em que esto activados Pncreas, Clon, Pulmo Mama, Ovrio

Linfoma, Esfago

BCR - ABL
C-Kit

Leucemia Mieloide Crnica

GIST (T. estroma GI)

Doena Neoplsica Genes Oncossupressores

Exemplos de genes oncossupressores:

- TP 53

- BRCA1
- BRCA 2

Os casos de transmisso gentica de elevada predisposio para cancro (cerca de 5% dos cancros) devem-se geralmente modificao dos genes oncossupressores nas clulas germinativas

As clulas neoplsicas dependem de factores de crescimento: aco parcrina, aco autcrina

Determinao do Receptor de Estrognio por IHC num caso de carcinoma da mama. O carcinoma da mama, na ps-menopausa, habitualmente hormonodependente.

Tcnica de Imunohistoqumica para determinao dos receptores de estrognio

Biologia da clula tumoral:

Uma vez transformada a primeira clula, esta gera outras clulas clulas filhas tambm com carcatersticas de clulas neoplsicas (herdaram as alteraes genticas da clula me). Gera-se assim a populao tumoral.
Molculas de adeso

Matriz extracelular, estroma. Clula epitelial maligna

Biologia da clula tumoral:

Caractersticas da populao celular Clonal

Autnoma
Anaplsica Capaz de invadir e metastizar

Biologia da clula tumoral:

Indicadores de transformao das clulas neoplsicas Aumento da actividade glicoltica Perda da inibio por contacto

( consumo de glicose, produo de lactato)

Estimulao autcrina do crescimento

Produo anormal de protenas e sntese de protenas anormais
(hormonas ectpicas, -fetoprotena, antignio carcinoembrionrio-CEA)

Exemplo do aumento da actividade glicoltica nos tumores

Multiple liver and upper abdominal 18FDG-accumulating metastases

Joensuu et al. N Engl J Med. 2001;344:1052-1056.

Biologia da clula tumoral:

Aquisies fenotpicas em todos os cancros* Instabilidade gentica Alterao de circuitos de regulao (alt. TP53) Manuteno de telmeros ( da sobrevida) Estimulao mitognica ( dependncia de F.cresci.) Angiognese Capacidade de invaso/metastizao: ?? mecanismos
*W.C. Hahn, R.A. Weinberg: Rules for Making Human Tumor Cells N Eng Journal of Medicine; 347: 1593-1603, 2002

Angiognese tumoral

Uma massa tumoral no pode crescer para alm dos 2 mm3 sem formar novos vasos. Para que ocorra uma eficiente transferncia de nutrientes para as clulas tumorais, estas no devem distar mais do que 200 m dos capilares sanguneos.

The VEGF Family

PIGF VEGF VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGF-E

Neuropilin-1 Flt-4 (VEGFR-3)

Flt-1 (VEGFR-1)

Flk-1/KDR (VEGFR-2)

Endothelial Cell

VEGF Activates Angiogenic Pathways

VEGF VEGF

Endothelial Cell
KDR-KDR KDR-Flt 1 Flt 1-Flt 1
Actin cytoskeleton FAK phosphorylation Gene induction reorganization Paxillin phosphorylation MMPs Growth Vinculin assembly Flt 1 mitosis Cell modify & migration

ANGIOGENESIS

VEGF Is Overproduced in the Majority of Human Cancers

Cancer Type Breast Angiogenic Factor VEGF bFGF PD-ECGF VEGF bFGF PD-ECGF VEGF bFGF PD-ECGF Correlation With Poor Prognosis positive none/reverse positive positive positive/none positive/reverse positive positive/none positive

Colorectal

Lung

Biologia da clula tumoral:

Angiognese: VEGF, MMPs

Perda de molculas de aderncia Ex. caderinas

Resistncia s Defesas: AgMHC1

Capacidades para metastizao

Molculas de adeso: CD44

Degradao da matriz EC: Metaloproteinases (MMPs)

Factores de motilidade integrinas, paxilina

Introduction

Bone Metastases Pathophysiology

IL-1 IL-6 TNF TGF EGF PGE PTH-rP GM-CSF Interleukin 1 Tumor cell Interleukin 6 Tumour necrosis factor Transforming growth factor ( and ) IL-1 Epidermal growth factor IL-6 Prostaglandin E TNF Parathyroid hormone-related protein TGF Granulocyte macrophage EGF colony-stimulating factor Active TGF-

TGF-, IL-6 IL-6

Immune cell

Osteoblast

Osteoblast

PGE Procathepsin D PTH-rP PTH-rp

IL-1 TNF GM-CSF

Collagenase Uncalcified matrix N ew bone formation Calcified bone

Osteoclast

Osteoclast

Bone resorption

No processo de metastizao a relao clula-clula e clula-matriz so muito importantes.

Focos de hiperfixantes na Cintigrafia ssea. Metstases sseas

Metstases sseas osteolticas na cabea do fmur e no isquion

Metstases sseas osteoblsticas nos osssos ilacos da bacia

Biologia da clula tumoral / crescimento das neoplasias:

Cintica da Populao Neoplsica:

Tempo de duplicao
Fraco proliferativa

Balano multiplicao / morte celular

Biologia da clula tumoral / crescimento das neoplasias:

Tumor com 1 Kg = 1012 clulas

Tumor com 1 cm = 109 clulas Clula tumoral Clula normal

Morte do hospedeiro

Biologia da clula tumoral / crescimento das neoplasias:

Curva Gompertziana do crescimento tumoral

O aspecto sigmoide reflecte as clulas em crecimento e as clulas que morrem

Biologia tumoral / crescimento das neoplasias

Cintica celular
M G1

Go: as clulas esto quiescentes,

fora do ciclo replicativo, mas podem a qualquer momento entrar em ciclo

G2 S

MORTE CELULAR

Implicaes da cintica tumoral nos tratamentos

Skipper Norton e Simon Goldie, Coldman, Schimke

Implicaes da cintica tumoral nos tratamentos

Skipper (1979) A sobrevida do doente est em funo do volume tumoral (depende do tempo de duplicao tumoral) Um citosttico administrado na mesma dose e com a mesma regularidade leva morte de uma fraco constante da populao tumoral: Fraccional cell kill

Implicaes da cintica tumoral nos tratamentos

A lei de Skipper pressupe que a cintica celular para todas as clulas tumorais. Isto , no existem clulas em fase G0. Todavia, sabemos que a cintica celular nos tumores volumosos heterognea.

Biologia da clula tumoral / crescimento das neoplasias: Hiptese de Norton e Simon (1986)
Os tumores pequenos tm a maior fraco de clulas em crescimento. Nos tumores muito volumosos a fraco em replicao menor.

No meio da curva (Gompertziana) o crescimento mais acelerado, por isso, nesta fase testa-se melhor os efeitos dos citostticos.

A reduo, inicial, da populao tumoral por cirurgia, radioterapia ou frmacos no especficos de ciclo, levam a que as clulas residuais entrem em ciclo, em multiplicao

Implicaes da cintica tumoral nos tratamentos Conceito de Goldie, Coldman e Schimke (1984)
Os tumores so heterogneos tambm no que respeita s caractersticas bioqumicas. Ocorrem mutaes espontneas, 1 em cada 105-106 diviso celular, que levam aquisio de resistncia aos citostticos. Com a continuao da quimioterapia seleccionam-se clones resistentes.

Combinao de citostticos: fraco de populao sensvel, evitar toxicidades cumulativas

CLASSIFICAO DAS NEOPLASIAS ESTADIAMENTO

Exemplo no locoregional cancro da mama / Doena

T=1,5 cm N=3 gnglios com tumor

T1

N1

Estadio II

Se fosse T1 N0

Estadio I

Leso com cerca de 1 cm detectada na mamografia e que correspondia a carcinoma da mama

Carcinoma da mama localmente avanado

Localizaes mais frequentes para metastizao no carcinoma da mama

Efeitos do cancro no Hospedeiro

Efeitos locais do tumor primrio Efeitos distncia das metstases Efeitos paraneoplsicos Efeitos pela competio biolgica com o hospedeiro Efeitos provocados pela produo hormonal ectpica ...

Caso de carcinoma do clon localizado no Cego

Os tumores do cego podem manifestar-se somente por anemia ferropnica

Manifestaes Clnicas

Cancro

em

estdio

avanado

manifesta-se

sobretudo pelas localizaes METASTTICAS.

Os orgos mais frequentemente atingidos por

METSTASES so: Fgado, Osso, Pulmo, Crebro.

Manifestaes Clnicas

Algumas neoplasias em estado avanado, durante a sua histria natural podem apresentar metstases somente num orgo alvo. Ex: Osso no C. da Mama ou C. da Prstata Fgado no C. do Clon Estas diferenas podem determinar esperanas de vida diferentes dentro de um mesmo tipo de cancro

Manifestaes Clnicas

Alguns cancros tm locais preferenciais para metastizao. As mettases sseas so muito frequentes no carcinoma da Mama, carcinoma da Prstata, carcinoma da Tirideia, carcinoma do Rim.

Manifestaes Clnicas
Quadro clnicos mais frequentes, consoante a localizao mas metastases

Crebro Cefaleias Convulses Sinais focais Alteraes do comportamento

Exames complementares para o diagnstico : TAC crnio enceflico, ressonncia magntica

Metstase cerebral num caso de carcinoma da mama

Manifestaes Clnicas
Quadros clnicos mais frequentes, consoante a localizao das metastases: Osso Dor Fractura patolgica Compresso medular Hipercalcemia Exames complementares para o diagnstico: RX do esqueleto, cintigrafia ssea, TAC (se coluna)

Metstase ssea na coluna vertebral com compresso da espinal medula

Manifestaes Clnicas

Quadros clnicos mais frequentes, consoante a localizao das metastases: Pulmo/Pleura Dispneia Tosse Hemoptise Exames complementares para o diagnstico: RX do torax TAC torax

Derrame pleural metasttico e infiltrao pulmonar neoplsica

TAC: derrame pleural metasttico

Metstases hepticas visualizadas por tomografia axial computorizada (TAC)

Manifestaes Clnicas
Manifestaes sistmicas do cancro

Emagrecimento Anorexia Adinamia Febre

Alterao do Performance status Anemia Imunodepresso Hipercalcemia

Teraputicas antineoplsicas
Cirurgia Remove as massas tumorais conhecidas Mata clulas em diviso, incluindo as que esto adjacentes ao tumor Mata as clulas que esto em diviso/replicao rpida Inibe o crescimento e a sobrevivncia das clulas tumorais hormonodependentes Inibe processos especficos, necessrios sobrevivncia das clulas tumorais

Radioterapia

Quimioterapia

Hormonoterapia
Targeted therapy

Doena Neoplsica
Teraputica
INTUITO CURATIVO O objectivo eliminar toda a populao neoplsica (a local e as eventuais micrometstases)

Nas doenas locoregionais implica quase sempre o recurso cirrgia

Algumas doenas oncolgicas, mesmo em estadio avanado so curveis com teraputica sistmica Ex: tumores germinativos

Doena Neoplsica
Teraputica
INTUITO PALIATIVO
O objectivo consiste em melhorar a qualidade de vida do doente e prolongar a sobrevida. Resulta do balano entre: eficcia na teraputica antineoplsica e efeitos adversos provocados

Doena Neoplsica
Teraputica
Eficaz no controlo da doena

Cirurgia oncolgica

O menos MUTILANTE possvel

Informadora sobre o estado LOCO REGIONAL

Ex: Cirurgia conservadora no cancro da mama

quadrantectomia + esvaziamento axilar

Doena Neoplsica
Teraputica

Cirrgia Radioterapia

Quimioterapia Hormonoterapia Modificadores de resposta biolgica

Radioisotopos
Teraputica local Teraputica mdica

Doena Neoplsica
Teraputica

Adjuvante

RADIOTERAPIA

Neoadjuvante Paliativa

Doena Neoplsica
Teraputica
Indicaes para radioterapia paliativa:
Metstases sseas
Com risco de factura (colo do fmur) Com risco de compresso medular (coluna vertebral) Com quadro lgico intenso

Metstases cetebrais

Etc

Radioterapia

Clinical Oncology, second edition Martin D. Abeloff

Relao dose-resposta na radioterapia: aco antineoplsica e risco de complicaes

100 %

Probabilidade de Aco anti-tumoral controlo do tumor ou de complicaes

complicaes

Dose 1

Dose 2: um pequeno aumento na probabilidade do controlo da populao tumoral reflecte-se num aumento significativo na toxcidade

Radioterapia

Radioterapia

Os aceleradores lineares modernos permitem uma rotao de 360 graus volta de um ponto no espao denominado por isocentro

Doena Neoplsica
Teraputica

Associao de Frmacos

Espectro de actividade

Citostticos

Dose

Efeito Toxicidade

Sem margem teraputica ponderar toxicidades

Doena Neoplsica
Teraputica

The Gompertzlan growth curve. During the early stages of its development a tumors growth is exponential. But as a tumor enlarges, the growth slows. By the time a tumor becomes large enough to cause symptoms and be clinically detectable, the majority of its growth has already occurred and is no longer exponential.

Doena Neoplsica
Teraputica

Doena Neoplsica
Teraputica
Tumores que podem Quimioterapia adjuvante
Cancro da Mama

ter

indicao

para

Cancro Colo-Rectal
Cancro Ovrio Sarcomas (ossos) .....

Estratgia teraputica

Doena Loco-Regional

(Tumor primrio e glnglios regionais)

Risco de

Cirurgia Radioterapia

Recidiva Terap. mdica eficaz

ELIMINAO DE MICROMETSTASES TERAPUTICA MDICA ADJUVANTE

Baixo risco de recidiva S ou VIGILNCIA sem Terap. mdica comprovada

Doena Neoplsica
Teraputica

Tumores em estado avanado que podem ser curados com quimioterapia

Tumores embrionrios (Ex: Testculo) Linfomas Leucemias alguns Sarcomas

Doena Neoplsica
Teraputica

Tumores em estado avanado com indicao para quimioterapia paliativa

Cancro da mama Cancro do ovrio Cancro do clon e recto Cancro do estmago Cancro da cabea e pescoo Cancro do pulmo .... Outros

Doena Neoplsica
Teraputica

HORMONOTERAPIA
Opo valiosa para os tumores hormonodependentes (C. da mama, C. Prstata, C. endomtrio) Objectivo: Suprimir /antagonizar a aco das hormonas que estimulam o crescimento da neoplasia.

Doena Neoplsica
Teraputica
HORMONOTERAPIA NO CANCRO DA MAMA: Mecanismos de aco

Hipfise
Andrognios
LH FSH

aromatase

Supra renais

Estrognios Metastases

Ovrios
E2 (estradiol)
factor de crescimento

Tumor da mama

Doena Neoplsica
Teraputica

Modificadores de resposta biolgica

- Interferon : C. Rim; Melanoma; T. neuroendcrinos; Leucemia Mielide Crnica, ...

Teraputica molecular
- Anticorpos monoclonais (ex.Trastuzumab)

- Inibidores de tirosina cinases

c-kit Gene Mutations in GISTs

Ligand (SCF)-binding Gene maps between 4q11 and 4q121

21 exons
Extracellular Juxtamembrane EXON 9 (~5%10% of mutations)

Intracellular Juxtamembrae

EXON 11 (~70% of mutations)

TK1 Kinase insert TK2

EXON 13 (~5% of mutations)

EXON 17 (~5 % of mutations)

Proposed Mechanism of Action of Imatinib

Pre-imatinib Imatinib

c-Kit Receptor

ATP binds to kinase portion of receptor

Cell membrane

Blocks ATP binding

Signal Transduction Pathways Activated

Signal Transduction Pathways Inhibited

Nucleus

Imatinib and GIST: 18FDG-PET Scan

Multiple liver and upper abdominal 18FDG-accumulating metastases

Joensuu et al. N Engl J Med. 2001;344:1052-1056.

A marked decrease in 18FDG uptake 4 weeks after starting imatinib

CT Scan Results: Decrease in Tumour Volume

June 27, 2000 October 4, 2000

Before imatinib

After imatinib

Comparison of CT and PET Scan Results

July 3, 2000 October 5, 2000

Before imatinib

After imatinib

Apresentao e Discusso dos Artigos

Randomized study of two dose of cisplatin with cyclofosfamide in epithelial ovarian cancer Stanley B.Kaye et al Lancet, August-1992 Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimens in breast cancer with more than three positive nodes Tem-Year results Gianni Bonadonna et al JAMA, February-1995

Randomized study of two dose of cisplatin with cyclofosfamide in epithelial ovarian cancer Stanley B.Kaye et al Lancet, August-1992

Skipper Norton e Simon Goldie, Coldman, Schimke

Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimens in breast cancer with more than three positive nodes Tem-Year results Gianni Bonadonna et al JAMA, February-1995

Como explicar os resultados ?

CMF A CMF A

CMF A CMF A

CMF A

A A
CMF

CMF A

Populao tumoral (micrometstases) antes da quimioterapia

A=sensvel adriamicina (doxorubicina); CMF=sensvel a CFF, MTX, 5-FU

A CMF

AA A A A A CMF CMF CMF

CMF CMF CMF CMF AA AA A A CMF

CMF
CMF CMF

CMF

Populao tumoral

A / CMF / A /CMF

AA A A A A CMF CMF CMF

CMF CMF CMF CMF AA A CMF

CMF
CMF CMF

CMF

Populao tumoral

VEGF Is Required for Developmental Angiogenesis

Evoluo da Doena Neoplsica

Estratgia de Interveno
Preveno Primria
Quimiopreveno

Preveno Secundria

Teraputica

Preveno Terciria

Iniciao

Promoo

Converso Progresso

Adaptado de "Clinical Oncology", Abeloff et al 1995