FUNORTE Faculdades Unidas do Norte de Minas ICS Instituto de Cincias da Sade Curso de Medicina Disciplina Eletiva - Farmacologia

Anticonvulsivantes

Montes Claros MG Junho de 2010

Introduo
Convulso breve alterao de comportamento causada pela ativao desordenada, sincrnica e rtmica de grupos de neurnios cerebrais.

Epilepsia distrbio da funo cerebral caracterizado pela ocorrncia peridica e imprevisvel de convulses.

Introduo
Epilepsias comuns e frequentemente devastadoras Tratamento sintomtico frmacos existentes inibem as convulses, mas no h preveno nem cura. 70 a 75% das crises farmacologicamente so tratveis

Introduo
Crises convulsivas no-epilpticas provocadas no crebro normal por tratamentos como eletrochoque ou convulsivantes qumicos.

Crises convulsivas epilpticas ocorrem sem um estmulo evidente.

Incio das convulses se d no CRTEX CEREBRAL, e no em outras estruturas.

Introduo
CLASSIFICAO DAS CONVULSES EPILPTICAS 1) Parciais se iniciam em um foco no crtex Correspondem epilepsias; a 60% de todas as

Etiologia leso em algum lugar do crtex, como tumor, malformao de desenvolvimento, leso por TCE ou AVE; ou ainda de origem gentica.

Introduo
a) parcial simples conscincia; preservao de

b) parcial complexa sem preservao de conscincia. Maioria com origem no lobo temporal. - incio parcial simples progredindo para comprometimento da conscincia com comprometimento conscincia desde o incio da

Introduo
c) parciais evoluindo para crises generalizadas secundariamente

- crises parciais simples evoluindo para crises generalizadas

- crises parciais complexas evoluindo para generalizadas - crises parciais simples evoluindo para crises parciais complexas e subseqentemente, para crises generalizadas

2)

Generalizadas envolvem amplamente ambos os hemisfrios desde seu incio.

Ausncia (pequeno mal) Crises Mioclnicas Crises Clnicas Crises Tnicas

Crises Tnico-clnicas (grande mal)

Crises Atnicas Formas combinadas 40 % de todas as epilepsias. Etiologia normalmente gentica.

 As manifestaes comportamentais de uma crise so determinadas pelas funes normalmente realizadas pelo local do crtex no qual se origina a convulso.

NATUREZA E MECANISMOS DAS CONVULSES 1930 EEG epilepsias so distrbios da excitabilidade neuronal. H uma reduo da atividade inibidora sinptica ou o aumento da atividade excitadora sinptica.

 GABA principal neurotransmissor inibidor Glutamato principal neurotransmissor excitador

A microinjeo de antagonistas do receptor GABAA ou de agonistas receptores de Glutamato provoca convulses em experimentos in vivo.

MECANISMO DE AO DOS ANTICONVULSIVANTES 1)Frmacos eficazes contra as crises tnicoclnicas parciais e secundariamente generalizadas: Limitam a descarga repetida e mantida de um neurnio promovem a inativao dos canais da Na ativados por voltagem

 Potencializam a inibio sinptica mediada pelo GABA efeito da ao pr-sinptica de alguns frmacos e ps-sinptica de outros. 2) Frmacos eficazes na crise de ausncia: Diminuem a ativao de um canal de CA ativado por um determinado tipo de voltagem denominado corrente T.

APECTOS TERAPUTICOS

Anticonvulsivante ideal deveria suprimir todas as convulses sem causar efeitos indesejados.
Frmacos atuais s controlam totalmente a atividade convulsiva em alguns pacientes (50%) e apresentam efeitos que vo desde um comprometimento mnimo do SNC at a morte por anemia aplsica ou insuficincia heptica.

1) HIDANTONAS

1.1) Fenitona - Hidantal - Uso: crises parciais e convulses tnicoclnica; no eficaz nas crises de ausncia. - Grande avano por no apresentar efeito sedativo.

1) HIDANTONAS
- Efeitos farmacolgicos: * sua atividade anticonvulsivante no causa depresso do SNC; * doses txicas produzem sinais excitatorios e doses letais, um tipo de rigidez de descerebrao.

1) HIDANTONAS
-Mecanismo de ao: Aumento do tempo de inativao de canais de sdio. A droga atua nos neurnios doentes. No alteram os canais de sdio normais, j que os doentes fazem uma hiperpolarizao acentuada (local de ao da fenitona). A droga se liga aos picos negativos dos canais de sdio.

1) HIDANTONAS

1) HIDANTONAS
- Farmacocintica: * Se liga amplamente (90%) albumina hipoalbuminemia altera drasticamente a quantidade absoluta de frmaco livre. * Valproato compete por locais de ligao nas protenas plasmticas. * Sua taxa de eliminao no-linear varia conforme sua concentrao.

1) HIDANTONAS
* Metabolizada principalmente no RE heptico (citocromo P450); metablito inativo. * Interao medicamentosa frmacos que tambm so metabolizados pelas mesmas enzimas podem inibir ou aumentar (carbamazepina) seu metabolismo ou a fenitona pode inibir o metabolismo de outras drogas (varfarina, anticoncepcionais orais).

1) HIDANTONAS
* FOSFENITONA hidrossolvel alternativa

Pr-frmaco uso I.M. e I.V. devido aos problemas de solubilidade e pH da fenitona

1) HIDANTONAS
Efeitos indesjveis: Ataxia, vertigem, hipertrofia gengival, hirsutismo, anemia megaloblstica, osteomalacia, malformao fetal, reaes de hipersensibilidade, hiperatividade. Em geral podem ser tornados tolerveis pelo ajuste adequado da dose.

1) HIDANTONAS
- Concentraes do frmaco no plasma: * Controle da convulses 10 g/ml * Efeitos txicos 20 g/ml

Problema: pequenos aumentos da dose = aumento grande da taxa plasmtica da droga.

2) BARBITRICOS

A maioria tm atividade anticonvulsivante Muitos causam convulses em doses altas

2) BARBITRICOS
2.1) Fenobarbital (Gardenal) - Uso: crises parciais tnico-clnica. - Toxicidade relativamente baixa, barato e um dos frmacos mais eficazes Porm, devido seus efeitos sedativos e sua tendncia de alterar o comportamento em crianas reduziram sua utilizao como primeiro agente.

2) BARBITRICOS
- Mecanismo de ao: Provavelmente pela potencializao da inibio sinptica atravs da ao no receptor GABAA Fenobarbital aumenta a resposta ao GABA.

2) BARBITRICOS

2) BARBITRICOS
Em primeiro lugar deve haver ligao do GABA no seu prprio receptor presente no canal inico. H, neste mesmo canal, ligao do barbitrico, promovendo ativao do GABA, bloqueio dos canais AMPA e abertura por si s do canal de cloreto controlado por este canal GABAA. uma droga muito potente por abrir, por conta prpria, o canal de cloreto promovendo depresso do sistema nervoso central (SNC).

2) BARBITRICOS
- Farmacocintica: *Absoro oral total, mas um pouco lenta. * Ligao s protenas plasmticas de 4060%. * Frmacos degradados pelas mesmas enzimas (CYP2C9, CYP2C19 e 2E1, UGT, CYP2C e 3A) podem ser mais rapidamente degradados (anticoncepcionais orais).

2) BARBITRICOS
- Efeitos adversos: sedao desaparece com o uso crnico (tolerncia). * Doses excessivas: nistagmo e ataxia. * Crianas: s vezes produz irritabilidade e hiperatividade. * Idosos: s vezes produz agitao e confuso. * Outros efeitos: erupes cutneas (12%), anemia megaloblstica, osteomalcia

2) BARBITRICOS
- Concentraes plasmticas: * Controle das convulses: 10-35 g/ml a relao entre a concentrao plasmtica e os efeitos adversos variam com o desenvolvimento de tolerncia sedao, nistagmo e ataxia costumam estar ausentes em concentraes < 30 g/ml.

2) BARBITRICOS
* Sua concentrao plasmtica s deve ser aumentada acima de 30-40 g/ml se for bem tolerada e apenas se contribuir significativamente para o controle das convulses

doses maiores que 60 g/ml podem causar intoxicao acentuada

2) BARBITRICOS
2.1) Primidona - Uso: crises parciais e tnico-clnicas - Assemelha-se ao fenobarbital em muitos efeitos aticovulsivantes efeitos atribudos ao frmaco e a seus metablitos ativos, principalmente o fenobarbital.

2) BARBITRICOS
- Efeitos indesejados: sedao, vertigem, tonteira, nuseas, vmitos, ataxia, diplopia, nistagmo. * Efeitos graves so relativamente pouco comuns: erupes cutneas, leucopenia, trombocitopenia, lpus eritematoso sistmico e linfadenopatia

2) BARBITRICOS

- Interaes Farmacolgicas: a fenitona aumenta a converso da primidona em fenobarbital.

3) IMINOSTILBENOS
3.1) Carbamazepina (Tegretol e Carbamazepina) - Uso: frmaco de escolha para o tratamento de convulses parciais e tnico-clnicas - quimicamente relacionada com os antidepressivos tricclicos

3) IMINOSTILBENOS
- Mecanismo de ao: Assim como a fenitona, diminui a ativao repetida dos potenciais de ao evocados por uma despolarizao mantida inativa os canais de sdio.

3) IMINOSTILBENOS
- Farmacocintica: * Se distribui rapidamente por todos os tecidos * Se liga 75% com as protenas plasmticas * Metablito: 10,11-epxido to ativo quanto o composto * inativada por conjugao e hidroxilao

3) IMINOSTILBENOS
- Interao medicamentosa: * Frmacos que tambm so metabolizados pelas mesmas enzimas podem ter seu metabolismo aumentado (contraceptivos orais) * Fenobarbital, fenitona e valproato podem aumentar o metabolismo da carbamazepina

3) IMINOSTILBENOS
* a biotransformao da fenitona, assim como a converso de primidona em fenobarbital * Pode reduzir tanto a concentrao plasmtica quanto o efeito do haloperidol. * Seu metabolismo pode ser inibido por propoxifeno, eritromicina, cimetidina, fluoxetina e isoniazida

3) IMINOSTILBENOS
- Concentraes plasmticas: * Teraputicas: 6-12 g/ml > 9g/ml efeitos colaterais relacionados com o SNC so frequentes.

3) IMINOSTILBENOS
-Efeitos Indesejveis: sonolncia, vertigem, ataxia, diplopia, borramento visual, nuseas, vmitos, toxicidade hematolgica grave e reaes de hipersensibilidade * Intoxicao aguda estupor ou coma, hiper-irritabilidade, convulses e depresso respiratria.

3) IMINOSTILBENOS
* Complicao tardia: reteno de lquidos (aumento da osmolaridade e da concentrao de sdio no plasma). * Hepatotoxicidade: elevao transitria das enzimas hepticas no plasma. * Leucopenia transitria (10%)

4) SUCCINIMIDAS
4.1) Etossuximida Zarontim - Uso: principal agente para o tratamento das crises de ausncia - Pode exacerbar as convulses tnicoclnicas

4) SUCCINIMIDAS
- Mecanismo de ao: Reduz as correntes de Ca- de baixo limiar (correntes T) nos neurnios do Tlamo

Tlamo papel importante na gerao dos ritmos ponta-onda de 3 Hz, tpicos das crises de ausncia

4) SUCCINIMIDAS
- Efeitos indesejveis: nuseas, vmitos, anorexia, sonolncia, letargia, euforia, vertigem, cefalia e soluos. * Podem ocorrer ainda: sintomas parkinsonianos, fotofobia, urticrias, lpus eritematoso sistmico, eosinofilia, leucopenia, pancitopenia, anemia aplsica * No ocorre toxicidade renal ou heptica

4) SUCCINIMIDAS
- Concentraes plasmticas: * 2 g/ml para maioria dos pacientes necessria uma concentrao de 40-100 g/ml para um controle satisfatrio.

5) CIDO VALPRICO
- Descoberto por acaso uso como solvente em estudos de novos anticonvulsivantes - Uso: crises de ausncia, mioclnicas, parciais e tnico-clnicas

5) CIDO VALPRICO
- Mecanismo de ao: * atuam bloqueando os canais de sdio * aumentam a quantidade de GABA passvel de ser recuperada no crebro * bloqueiam os canais de clcio do tipo T.

5) CIDO VALPRICO
- Farmacocintica: * 90% ligado s protenas plasmticas * 95% sofre metabolizao heptica (UGT e -oxidao)

5) CIDO VALPRICO
-Efeitos idesejvies: em geral so menores do que com outros frmacos nusea, vmitos, anorexia, queda de cabelos, aumento de peso, malformaes fetais, sedao, ataxia, tremor * Possui vrios efeitos sobre a funo heptica aumento das enzimas hepticas em 40% dos pacientes; esteatose microvesicular e raramente hepatite fulminante.

5) CIDO VALPRICO
- Interaes medicamentosas: * Inibe a fenitona e o fenobarbital * Inibe o metabolismo da lamotrigina e do lorazepan

6) BENZODIAZEPNICOS
- Clonazepam crises de ausncia e convulses mioclnicas em crianas aps 1-6 messes desenvolve-se tolerncia - Clorazepato - Diazepam tto do estado epilptico, porm curta durao de ao desvantagem Frmaco de 3 linha (aps etosuccimida, valproato ou lamotrigina)

6) BENZODIAZEPNICOS
- Mecanismo de ao: Os canais gabargicos A possuem receptores especficos para os benzodiazepnicos, sendo que, estas drogas promovem acentuao da atividade gabargica sem abrir, por conta prpria, os canais de cloreto (so mais fracos que os barbitricos).

6) BENZODIAZEPNICOS
* Podem ser potencializados por etanol. * Os benzodiazepnicos so tidos como drogas mais seguras em relao aos barbitricos, se levarmos em considerao sua potncia.

6) BENZODIAZEPNICOS
- Farmacocintica: * Os efeitos centrais se desenvolvem imediatamente, mas desaparecem logo, medida que o frmaco migra para outros tecidos. * Sua ligao s protenas plasmticas se correlaciona com a lipossolubilidade 99% para o diazepam at 85% para o clonazepam.

6) BENZODIAZEPNICOS
- Efeitos indesejveis: principais so a sonolncia e a letargia inicialmente em 50%, depois ocorre a tolerncia * Outros: hipotonia, disartria, vertigem, anorexia ou hiperfagia * Distrbios comportamentais em crianas podem ser preocupantes: agressividade, hiperatividade, irritabilidade e dificuldade de concentrao.

7) AGENTES MAIS RECENTES

1. Vigabatrina (Sabril) inibem a enzima de metabolizao do GABA (GABA Transaminase) = aumento do GABA. 2. Gabapentina (Neurontin) mecanismo de ao desconhecido aumento do GABA. 3. Lamotrigina (Lamictal) atuam no bloqueio dos canais de sdio.

7) AGENTES MAIS RECENTES

4. Tiagabina inibem a recaptao do GABA = aumento do GABA. 5. Topiramato (Topamax) atuam sobre os canais de sdio (bloqueio), aumento do GABA e diminuio do glutamato. 6. Levetiracetam mecanismo de ao desconhecido antagonismo ao PTZ e CEC ineficaz, mas funciona bem nos pacientes com crises convulsivas tnicoclnica.

Referncias:
GOODMAN E GILMAN. As bases farmacolgicas da teraptica. Rio de Janeiro; McGraw-Hill, 2005. http:www.sistemanervoso.com