Toxicologa de Alimentos

PROCESO DE BIOTRANSFORMACIN

En general los compuestos ms lipoflicos son ms fcilmente absorbidos a travs de la piel, pulmones o del tracto gastrointestinal. La constante exposicin a este tipo de sustancias podra resultar en su acumulacin dentro del organismo, al menos que se presente un sistema eficaz de eliminacin. Con excepcin de la exhalacin, para que un agente xenobitico pueda ser eliminado del organismo, requiere que sea soluble en fase acuosa (compuestos no voltiles), y en consecuencia sern excretados por la orina y las heces, que son las predominantes rutas de eliminacin.

Toxicologa de Alimentos

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

Sin embargo, los compuestos lipoflicos que se encuentran en los fluidos de excrecin tienden a difundir hacia las membranas y en consecuencia son reabsorbidos, mientras que los compuestos solubles en agua son excretados, lo que dejara aparentemente una acumulacin de los agentes xenobiticos lipoflicos dentro del organismo (Caldwell and Paulson, 1964; Klaassen et al, 1986).

Panorama General

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

De acuerdo a la estructura de la membrana celular, esta le confiere una selectividad en la absorcin tanto de las sustancias endgenas como Esta selectividad permite que existan vas xenobiticas. de absorcin especfica para los nutrimentos hidrosolubles con un gasto energtico (transporte activo), pero por otra parte aunque la mayora de los organismos vivos son casi impermeables a la gran mayora de las sustancias hidrosolubles no deseables, no pueden

Panorama General

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

Principales vas de excrecin y absorcin de xenobiticos

ABSORCIN

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

Afortunadamente, los animales superiores han desarrollado un nmero de sistemas metablicos que convierten los agentes xenobiticos liposolubles en metabolitos hidrosolubles capaces de ser excretados por las vas de eliminacin. A esta actividad bioqumica se le ha denominado proceso de Biotransformacin, el cual se ha dividido a su vez en dos grandes grupos de actividad enzimtica: reaccin de Fase I y Fase II.

ABSORCIN

Integracin del proceso de Biotransformacin de xenobiticos (adaptada de Klaasen et al, 1986)

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

 La funcin principal del proceso de Biotransformacin es la transformacin de los agentes xenobiticos para facilitar su remocin a travs del rin y la bilis principalmente. Sin embargo, cuando se modifica la estructura qumica del agente xenobitico, se puede presentar en algunos casos, que se modifique la actividad farmacolgica y en ocasiones hasta un aumento de la toxicidad, lo que se conoce como bioactivacin, como es el caso de las sustancias denominadas procarcinognicas, las cuales requieren

ABSORCIN

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

ABSORCIN Reacciones Fase I

La funcin de este tipo de reacciones, es modificar la estructura qumica de la molcula, por introduccin de grupos funcionales como son hidroxilo, amino, carboxilo entre otros. Tambin, se puede obtener una mayor polaridad del agente xenobitico por exposicin de grupos funcionales como es el proceso de hidrlisis. Posiblemente la oxidacin es la reaccin ms importante de las reacciones de fase I.

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

ABSORCIN Reacciones Fase I

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

En general estas reacciones estn mediadas por el sistema de oxidacin microsomal que contiene el citrocromo P-450, tambin conocido como sistema oxidasa de funcin mixta , el cual requiere del cofactor nicotinadenin-dinucletido-reducido (NADPH) como donador inicial de electrones y oxgeno molecular como oxidante

ABSORCIN Reacciones Fase I

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

Sistema de transporte de electrones de Citocromo P-450 y oxidacin de un xenobitico (RH)

ABSORCIN Reacciones Fase I

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

El sistema de oxidacin microsomal con participacin de la citocromo P-450 es inducible; as, la administracin de sustancias oxidables incrementa su actividad, como es el caso de la administracin de barbitricos, ciertos plaguicidas entre otros xenobiticos; lo que le confiere una adaptacin del retculo endoplsmico liso del hgado al incremento del proceso oxidativo.

ABSORCIN Reacciones Fase I

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

El anterior sistema, adems de mediar muchas reacciones de oxidacin; tambin, puede llevar a cabo reacciones de reduccin, como es la conversin de los colorantes azicos a sus correspondientes aminas, cuando se presentan condiciones anaerobias (Hodgson and Guthrie, 1980; Timbrell, 1985).

ABSORCIN Reacciones Fase I

Hidroxilacin Aromtica Proceso oxidativo de mayor importancia

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

Metabolitos aromticos de la hidroxilacin del benceno

ABSORCIN Reacciones Fase I

Hidroxilacin Heterocclica

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

Los alcaloides tienen como caracterstica estructural, poseer un tomo de nitrgeno heterocclico

Hidroxilacin microsomal de priridina y quinoteina

ABSORCIN Reacciones Fase I

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

Hidroxilacin Heterocclica Comn en muchos metabolitos secundarios de algunas plantas superiores y es la estructura bsica de un grupo de rodenticidas que tienen efecto hemoltico. las aflatoxinas y ocratoxinas tienen dentro de su estructura el anillo cumarnico, por lo tanto es anillo heterocclico de cumarina Hidroxilacin microsomal del factible que se lleve a cabo la hidroxilacin.

algunas micotoxinas como las aflatoxinas y ocratoxinas tienen dentro de su estructura el anillo cumarnico, por lo tanto es factible que se lleve a cabo la hidroxilacin.

ABSORCIN Reacciones Fase I

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

N-Hidroxilacin Metabolitos formados por este proceso oxidativo, pueden ser molculas muy reactivas.

N-hidroxilacin de la anilina

ABSORCIN Reacciones Fase I

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

Desulfuracin La sustitucin del tomo de azufre por un tomo de oxgeno en una molcula orgnica por oxidacin microsomal. Es un proceso comn para la Biotransformacin de los insecticidas organofosforados, los cuales se usan ampliamente en las actividades agrcolas. Desulfuracin oxidativa del paratin

incrementa su toxicidad

ABSORCIN Reacciones Fase I

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

Reacciones de oxidacin no microsomal Oxidacin del etanol hasta cido-actico

ABSORCIN Reacciones Fase I

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

Reacciones de oxidacin no microsomal Oxidacin no-microsomal del alcohol allico

ABSORCIN Reacciones Fase I Reduccin

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

Reacciones de reduccin del sistema microsomal con participacin de citrocromo P-450 (Adaptada de Klaassen et al, 1986)

ABSORCIN Reacciones Fase I Reduccin

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

Reacciones de reduccin del sistema microsomal con participacin de citrocromo P-450 (Adaptada de Klaassen et al, 1986)

La microflora intestinal tiene una gran influencia en este proceso de reduccin; ya que estos microorganismos tienen su sistema de oxidacin microsomal normal, pero debido al medio en que se encuentran (reduccin de la tensin de oxgeno), pueden llevar a cabo el proceso de

ABSORCIN Reacciones Fase I Hidrlisis

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

Hidrlisis de steres por accin de esterasas

ABSORCIN Reacciones Fase I Hidrlisis

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

Hidrlisis epxidos por son deanillos de tres Los de epxidos accin la epxico-hidratasa miembros que contienen un tomo de oxgeno, que pueden ser metabolizados por la epxido-hidratasa; esta enzima adiciona una molcula de agua al epxico produciendode transdihidrodiol.de suma Este tipo un reaccin es importancia en el proceso de biotransformacin, ya que en la hidroxilacin de xenobiticos que es comn y se producen epxidos como metabolitos intermediarios, los cuales son

ABSORCIN Reacciones Fase I Hidrlisis

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

Hidrlisis de epxidos por accin de la epxico-hidratasa

ABSORCIN Reacciones Fase II

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

Este tipo de reacciones metablicas son de biosntesis por lo cual requieren de un gasto energtico (formacin de enlaces qumicos); por lo tanto, son reacciones enzimticas que aparte de requerir de ciertos cofactores, necesitan de substratos de alta energa como es el ATP.

ABSORCIN Reacciones Fase II

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

Las reacciones de fase II tambin se denominan como reacciones de conjugacin, involucran la adicin a los compuestos xenobiticos de molculas endgenas, las cuales generalmente son polares y de alta disponibilidad por parte del organismo. El propsito final es de obtener molculas polares y con bajo coeficiente de particin lpido/agua, para que se facilite su excrecin al disminuir substancialmente su carcter lipoflico

ABSORCIN Reacciones Fase II

Glucuronidacin

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

Formacin del cido uridin difosfo glucurnico (UDPGA)

ABSORCIN Reacciones Fase II

Glucuronidacin

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

La enzima responsable de la catlisis del proceso de conjugacin con UDPG, es la UDPglucuronosil-transferasa, la cual se encuentra en la fraccin microsomal de varios tejidos como hgado, rin, piel, intestino y cerebro, siendo cuantitativamente de mayor importancia en el hgado.

ABSORCIN Reacciones Fase II

Glucuronidacin

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

Inversin del enlace A a B en la formacin del glucurnido (Adaptado de Trimbell, 1985)

ABSORCIN Reacciones Fase II

Glucuronidacin

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

En si, la glucuronidacin es el principal proceso de conjugacin de las reacciones de fase II, tanto para compuestos endgenos como exgenos, y el resultado es la obtencin de conjugados polares solubles en fase acuosa, que puedan ser eliminados del organismo a travs de la orina o bilis.

ABSORCIN Reacciones Fase II

Sulfatacin

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

El proceso de sulfatacin es un efectivo proceso de destoxificacin, ya que los conjugados formados, son sulfatos orgnicos ionizados que son relativamente fcil de excretar, principalmente a travs del rin.

ABSORCIN Reacciones Fase II

Sulfatacin

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

Formacin del fosfoadenosin-fosfosulfato (PAPS)

ABSORCIN Reacciones Fase II

Conjugacin con Glutatin

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

Cierto tipo de compuestos xenobiticos son excretados como conjugados de Nacetil cisteina (conjugados del cido mercaptrico).
Estos conjugados, generalmente son el resultado de la ruptura enzimtica de los conjugados con glutatin.

ABSORCIN Reacciones Fase II

Conjugacin con Glutatin

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

Conjugacin con glutatin del naftalen 1,2-xido (epxido) (Adaptada de Timbrell, 1985)

Si bien el propsito del proceso de biotransformacin es la eliminacin de sustancias extraas que llegan a penetrar al organismo, por lo cual es un proceso detoxificante al evitar su acumulacin, tambin se pueden presentar fenmenos de bioactivacin, siendo, estos ltimos ms bien casos excepcionales.

ABSORCIN Integracin del proceso de Biotransferacin

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

ABSORCIN Integracin del proceso de Biotransferacin

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

El proceso de biotransformacin es muy complejo, donde tiene gran relevancia el factor gentico; as, tenemos que sobre un mismo agente xenobitico hay diferencia tanto cualitativa como cuantitativa de los metabolitos formados por diferentes especies.

ABSORCIN Integracin del proceso de Biotransferacin

PROCESO DE BIOTRANSFOR MACIN

Rutas preferidas de excrecin de conjugados de xenobiticos (Adaptado de Klaassen et al, 1986)