FARMACOLOGA DE LOS ANALGSICOS

Anti Inflamatorios No Esteroideos ( AINEs )

Va del cido Araquidnico

Fosfolpidos de Membrana
Fosfolipasa A2

cido Araquidnico
Ciclo-oxigenasa Lipo-oxigenasa

PgG2 PgE2 TxA2 PgD2 PgFE PgI2

5, 12 y 15-HPETE LEUCOTRIENOS

Generalidades
Edmund Stone en 1763 inicia la utilizacin del extracto de corteza de sauce como antipirtico Despus de aislar la salicina, en 1853 se sintetiza el cido acetilsaliclico (ASA) Luego se inicia la sntesis de grupos moleculares heterogneos, pero con efectos similares Los AINEs son un grupo que cuenta con diversas subdivisiones y una gran variabilidad de carctersticas farmacolgicas entre molculas

Generalidades
Fundamento teraputico basado en sus efectos analgsicos, antipirticos y antiinflamatorios Actan inhibiendo la COX 1 y 2 (sntesis de Pg y Tx), sin efecto sobre la sntesis de leucotrienos El ASA (aspirina) es la molcula prototipo Cerca del 15% de la poblacin manifiesta intolerancia gstrica y sistmica a los salicilatos Actualmente han surgido otras molculas que centran su accin en la actividad antiinflamatoria

Prostaglandinas
Derivados de cidos grasos no saturados de 20 carbonos y una estructura cclica en anillo (eicosanoides) PgE2
O COOH

OH

OH

Prostaglandinas
Casi todos los tejidos las producen, actan a nivel local y son metabolizadas rpidamente En sangre no estn en grandes concentraciones A partir de los mismos precursores se sintetizan los tromboxanos y los leucotrienos El cido araquidnico proviene de fosfolpidos de membrana mediante la accin de la PLA2, la cual es inhibida por los glucocorticoides y estimulada por bradicinina y angiotensina

Prostaglandinas
El cido araquidnico sigue dos vas:
Ciclo-oxigenasa (COX 1-3): genera eicosanoides con estructuras anulares (Pg, Tx, prostaciclina) Lipo-oxigenasa: genera hidroxiperoxieicosatetraenoico (HPETE), derivados peroxidados inestables que se convierten en HETEs y leucotrienos

Las Pg son mediadores qumicos que participan en los prcesos alrgicos y de inflamacin La prostaciclina es un vasodilatador El tromboxano plaquetario inicia el reclutamiento de plaquetas para iniciar la coagulacin

Grupos de AINEs
Derivados del cido saliclico (ASA, diflunisal) Derivados de cido actico:
cido fenilactico: diclofenaco, aceclofenaco, etc c. indolactico: indometacina, sulindac, ketorolac, etc

Derivados del cido propinico: ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, fenoprofeno, etc Derivados del cido antranlico o fenamatos: c. Mefenmico, meclofenamato, etc Derivados de la pirazolona: fenilbutazona, etc

Grupos de AINEs
Derivados del oxicam: piroxicam, meloxicam, etc COX 2 selectivos: rofecoxib, celecoxib, etc Otros: nabumetona, nimesulide, etc

Aspectos Farmacolgicos
La va de administracin comn es la oral, pero tambin hay preparados parenterales y tpicos Extensa unin a protenas. Amplio Vd Metabolismo principalmente heptico Excrecin renal de metabolitos inactivos El sulindac y la nabumetona son profrmacos El ASA inhibe irreversiblemente la COX Algunos se usan en enfermedades crnicas por menores efectos GI y mayor vida media

Aspectos Farmacolgicos
El diflunisal es un derivado del cido saliclico que no tiene efectos antipirticos Los derivados del cido actico tienen poco efecto antipirtico Los oxicames tienen una vida media larga Los fenamatos tienen aplicabilidad en el manejo de dismenorrea (clicos mentruales) Algunos COX 2 selectivos han sido retirados del mercado por efectos adversos cardiovasculares

Mecanismo de Accin
Inhibicin de la sntesis de prostaglandinas mediante la inhibicin de la COX El efecto teraputico se genera al bloquear los efectos proinflamatorios de la prostaglandinas Se han caracterizado dos isoenzimas de la COX (1 constitutiva y 2 inducible), los cual ha sido aplicado para la sntesis de frmacos selectivos Actualmente se discute la caracterstica de inducible de la isoenzima COX 2

Mecanismo de Accin
Modifican la activacin de clulas que promueven las fases iniciales de la inflamacin Inhibicin de la quimitxis, baja en la liberacin de superxidos y estabilizacin de lisosomas Bloquean la generacin de pirgenos endgenos, que actan en hipotlamo Su efecto analgsico se debe al bloqueo de la activacin de terminales nerviosas por molculas inflamatorias

Efectos Adversos
Es uno de los grupos farmacolgicos que genera ms eventos adversos en el mundo Los efectos GI son los ms frecuentes: nuseas, vmito, epigastralgia, lceras y sangrados La modificacin en la forma farmacutica administrada no previene la gastropata Mayor riesgo con ASA y los oxicames Todos los AINEs pueden precipitar crisis de broncoespasmo en sujetos predispuestos

Efectos Adversos
Cualquiera puede precipitar reacciones alrgicas (principalmente el piroxicam), en ocasiones fenmenos cutneos severos Pueden alterar la homeostasis renal al bloquear los efectos contrarreguladores de las PG El uso prolongado de AINEs se ha relacionado con la produccin de nefropata crnica Al bloquear la produccin de tromboxanos, se prolonga el tiempo de sangrado

Efectos Adversos
Con las pirazolonas se han descrito reacciones hematolgicas severas (agranulocitosis, anemia aplsica), que pueden ser letales Cefalea, vrtigo, depresin, psicosis, insomnio o somnolencia (ASA, indometacina, piroxicam) Meningitis asptica con ibuprofn Sndrome de Reye en nios con sndromes febriles manejados con salicilatos Hepatitis con sulindac y diclofenaco

Precauciones y Contraindicaciones
Precaucin en asma, rinitis, plipos nasales Contraindicados en pacientes con lcera pptica EAP, hepatitis, discrasias sanguneas Pacientes con riesgo de sangrado o con hemorragias activas no deben recibirlos Embarazo Pacientes con historia de nefropata, falla cardaca, HTA en tratamiento

Interacciones
Aumentan la actividad de los anticoagulantes Potencian los hipoglucemiantes orales Disminuyen la eficacia de los antihipertensivos Se potencia el efecto ulcerognico de los glucocorticoides Mayores efectos nefrotxicos con otros medicamentos que generen toxicidad renal

Usos Teraputicos
Analgsico, antipirtico y anti-inflamatorio Aplicacin local en procesos inflamatorios Uso a largo plazo en fenmenos inflamatorios crnicos (P. ej. artritis reumatoidea) Dolor crnico de otros orgenes Usados como tocolticos en APP (indometacina) Cierre farmacolgico del ductus persistente Antiagregantes plaquetarios (ASA)

ACETAMINOFN

HISTORIA
Acetanilida: molcula original intoducida por Cahn y Hepp en 1886 (antifebrin) Por la toxicidad de la acetanilida, se estudi uno de sus metabolitos, el para-aminofenol Se comercializ la fenacetina, en 1887, pero se retir por reportes de nefrotoxicidad 1893: von Mering introduce el acetaminofn, como el mayor metabolito activo de los anteriores. Slo se populariz en 1949

GENERALIDADES
Alternativa para tratamientos analgsicos antipirticos (no anti-inflamatorio) Es un medicamento muy bien tolerado, que no tiene algunos de los EA de los AINEs Venta libre. Medicamento esencial A pesar de su aparente inocuidad, tiene un gran potencial txico, induciendo falla heptica Muchas veces se utiliza en forma indiscriminada y en dosis inadecuadas

FARMACOLOGA
Efectos analgsicos y antipirticos que no difieren mucho de los de los AINEs Recientemente se sugiere que es un inhibidor de la enzima COX-3 Pobre inhibidor de la COX 1 en presencia de grandes concentraciones de perxidos, ademas no inhibe la activacin de neutrfilos Buena absorcin por va oral, que se retarda con el estmago lleno

FARMACOLOGA
A dosis teraputicas las Cp pico se alcanzan en 30 60 min, y el t1/2 es de 2 horas Distribucin uniforme en todos los tejidos Unin a protenas entre 20 y 50% 90 100% del medicamento se excreta en orina durante el primer da de uso, como metabolitos y como molcula inalterada El metabolismo es principalmente heptico y la excrecin renal

Acetaminofn

5% 40-67%

Acetaminofn no metabolizado

20-46% Glucurnido 5-15% Sulfato

ORINA NAC Glutatin

NAPQI

Otros Conjugados

Hepatotoxicidad

INDICACIONES
Analgsico y antipirtico Puede ser usado por va oral e intrarectal Sustituto de los AINEs cuando no son bien tolerados o cuando estn contraindicados Precaucin en ancianos, fumadores, alcohlicos y pacientes con hepatopatas

EFECTOS ADVERSOS
Rash cutneo (generalmente eritema y urticaria) y otras reacciones alrgicas Se han descrito algunos casos de neutropenia, trombocitopenia y pancitopenia En sobredosis:
Hepatotoxicidad con falla heptica fulminante Nefrotoxicidad con necrosis tubular Coma hipoglucmico

Metabolito txico: NAPQI

PRESENTACIN Y DOSIS
Dosis teraputica:
Nios: 40 60 mg/Kg/da mximo 2 g/da Adultos: 250 1000 mg c/6-8 h, mximo 4 g/da

Presentacin:
Tabletas de 500 mg Jarabe de 150 mg/5 mL Gotas 100 mg/mL (30 gotas)

En algunas presentaciones farmacolgicas combinado con butilbromuro de hioscina, codena y cafena. Tambin en antigripales

DIPIRONA

FARMACOLOGA
Pertenece al grupo de las pirazolonas Conocida tambin como metamizol/metampirina Tiene buena actividad analgsica, antipirtica y adems antiespasmdica Se absorbe bien por VO, sin interferencias Tambin se administra por va parenteral La aplicacin IM es dolorosa, y la IV se ha asociado con fenmenos de hipotensin Acta como inhibidor de la COX-3

EFECTOS ADVERSOS
Puede generar reacciones alrgicas desde el rash cutneo hasta el choque Se ha restringido mucho su uso por reacciones hematolgicas graves: neutropenia y anemia aplsica, ocasionalmente letales Proscrita en EEUU y en Europa desde los 70s En Colombia se usa ampliamente Posiblemente las reacciones hematolgicas sean ms comunes en la raza caucsica

PRECAUCIONES
Se debe usar ocasionalmente cuando otras alternativas ms seguras fallen Preferiblemente no utilizar por tiempos prolongados. Si se requiere se debe controlar en forma peridica el cuadro hemtico Contraindicada en pacientes con sensibilidad a las pirazolonas y con discrasias sanguneas Precaucin en pacientes con lcera pptica, nefro y hepatopatas, deficiencia de G6PdH

INDICACIONES Y PRESENTACIN
Estados dolorosos intensos en los que no haya habido respuesta con otros frmacos Tambin como antipirtico y antiespasmdico Presentacin:
Tabletas de 500 mg Gotas de 500 mg/mL (30 gotas) Jarabe de 300 mg/mL y 250 mg/5 mL Ampollas de 2 g/5 mL de dipirona Mg (Lisalgil ); de 2,5 g/5mL y de 1 g/2 mL (Novalgina )