Transmissão sináptica.

Discussão de seus métodos de investigação e interesse prático

Como é que o neurónio

promove a transmissão das
mensagens nervosas?

13-11-09 J.JOÃO MENDES 1

 Como é que o neurónio promove a
transmissão das mensagens nervosas?

Neurónios
Células constituintes do
13-11-09 J.JOÃO MENDES Sistema Nervoso 2
 Como é que o neurónio promove a
transmissão das mensagens
nervosas?

Fenda
Sináptica

13-11-09 J.JOÃO MENDES 3

 Como é que o neurónio promove a
transmissão das mensagens
nervosas?

O impulso nervoso atravessa

o neurónio desde as
dendrites até à arborização
final , como uma corrente
eléctrica
13-11-09 J.JOÃO MENDES 4
 Como é que o neurónio promove a
transmissão das mensagens
nervosas?

13-11-09 J.JOÃO MENDES 5

 Como é que o neurónio promove a
transmissão das mensagens
nervosas?

Quando atinge a fenda

sináptica, o impulso nervoso
atravessa-a sob a forma de
substâncias químicas

13-11-09 NEUROTRANSMISSORES
J.JOÃO MENDES 6
 Como é que o neurónio promove a
transmissão das mensagens nervosas?

São moléculas relativamente

pequenas e simples.
Diferentes tipos de células
secretam diferentes
neurotransmisores.
 Cada substância química cerebral
funciona em áreas bastante
espalhadas mas muito específicas do
cérebro e podem ter efeitos
diferentes dependendo do local de
activação.
Estão identificados cerca de 60
neurotransmissores podendo ser
classificados
13-11-09 em quatro categorias.
J.JOÃO MENDES 7
 Como é que o neurónio promove a
transmissão das mensagens nervosas?

 Colinas – Exemplo: acetilcolina;

Aminas biogénicas: a serotonina, a histamina, e as

catecolaminas - a dopamina e a norepinefrina;

Aminoácidos – Exemplos: glutamato, aspartato ;

Neuropeptídeos: têm sido implicados na modulação ou

na transmissão de informação neural.

13-11-09 J.JOÃO MENDES Insulina

8
 Como é que o neurónio promove a
transmissão das mensagens nervosas?

Drogas Psicotrópicas

Algumas drogas com acção no

SNC possuem uma estrutura
química semelhante à de um
neurotransmissor, podendo,
então, ligar-se ao sítio
receptor

13-11-09 J.JOÃO MENDES 9

 Como é que o neurónio promove a
transmissão das mensagens nervosas?

Conforme a sua função, existem neurónios sensitivos, neurónios

motores e neurónios de associação.
13-11-09 J.JOÃO MENDES 10
 Como é que o neurónio promove a
transmissão das mensagens nervosas?

Neurónios

Sensitivos Associação Motores

Conduzem Estabelecem Conduzem

os impulsos a ligação os impulsos
dos entre os do SNC para
receptores neurónios os efectores
para o SNC sensitivos e
13-11-09 motores
J.JOÃO MENDES 11
 Como é que o neurónio promove a
transmissão das mensagens nervosas?

O córtex
cerebral
possui
zonas
especializa
das em
diversas
funções.

13-11-09 J.JOÃO MENDES 12

 Como é que o neurónio promove a
transmissão das mensagens nervosas?

No total, apenas 25%

do córtex tem funções
definidas áreas
primárias

Os restantes 75% são áreas

de associação, nas quais se
encontram os neurónios que
processam a informação antes
de decidir o que fazer J.JOÃO MENDES
13-11-09 13
 Curiosidades

Os neurónios são as células mais antigas e mais longas do

teu corpo! Tens os mesmos neurónios durante toda a tua
vida. Enquanto outras células são renovadas, os neurónios
não são.

Novos estudos têm demonstrado que em pelo menos uma

área do cérebro (hipocampo) podem surgir novos neurónios
em pessoas adultas. Derrubando o dogma que existia
anteriormente de que células neurológicas nunca podem
surgir após uma certa idade.
13-11-09 J.JOÃO MENDES 14
 Curiosidades

Os Neurónios podem ser bastante grandes, em alguns

casos, como os neurónios que ligam áreas da espinal
medula com a área motora do cérebro podem ter até cerca
de 1 metro de comprimento.

Existem mais neurónios no nosso cérebro do que estrelas

na Via Láctea.

O cérebro humano é constituído por mais de 100 milhões

de neurónios.
13-11-09 J.JOÃO MENDES 15
 Curiosidades

O impulso nervoso atravessa o neurónio a uma velocidade

que oscila entre as 1,2 e as 250 milhas por hora.

13-11-09 J.JOÃO MENDES 16

 SINAPSE
Neurotransmissores
Mecanismos de acção

13-11-09 J.JOÃO MENDES 17

 Neurónio pré-sináptico

Neurónio pós-sináptico

sinapse
13-11-09 J.JOÃO MENDES 18
local de contacto entre neurónios.
SINAPSE NERVOSA

13-11-09 J.JOÃO MENDES 19

TIPOS DE SINAPSE
a) Sinapse Eléctrica b) Sinapse Química

•Presença de mediadores químicos

•Sem mediadores químicos
13-11-09 •Nenhuma modulação J.JOÃO MENDES •Controle e modulação da transmissão 20
•Lenta
•Rápida
•Iões-Gapjunctions
Um neurônio faz sinapse com muitos neurônios Tipos de Sinapse Nervosas

1 e 1’ axo-dendritica
2 axo-axonica
3 dendro-dendrítica
4 axo-somática
13-11-09 J.JOÃO MENDES 21
 Chegada do
Impulso nervoso no
terminal do neurônio 1

Geração de impulso
Neurotransmissâo nervoso no neurônio 2

13-11-09 J.JOÃO MENDES 22

MECANISMO DA NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA

1. Chegada do impulso nervoso ao

terminal

2. Abertura de Canais de Ca
Voltagem dependentes

3. Influxo de Ca (2o mensageiro)

4. Exocitose dos NT

5. Interacção NT- receptor pós-

sinaptico causando abertura de
canais iônicos NT dependentes

6. Os NT são degradados por

enzimas (6)

http://www.blackwellpublishing.com/matthews/nmj.html
http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html
13-11-09 J.JOÃO MENDES 23
13-11-09 J.JOÃO MENDES 24
Os NT causam excitação (estimulação) ou inibição nas membranas pós-sinápticas.

NEURÓNIOS EXCITATÓRIOS: NT excitatórios (Se o NT causar despolarização na

membrana pós-sináptica)
NEURÓNIOS INIBITÓRIOS: NT inibitórios (Se o NT causar hiperpolarização)

O potencial pós-sináptico despolarizante é denominado potencial pós-sináptico excitatório (PEPS)

13-11-09 J.JOÃO
O potencial pós-sináptico hiperpolarizante é denominado potencial MENDES
pós-sináptico inibitório (PIPS) 25
 Como desactivar a
neurotransmissão?

Os NT (ou os neuromoduladores) exocitados não podem permanecer

ligados aos receptores permanentemente.
O sistema de recepção precisa voltar rapidamente ao seu
estado de repouso, prontificando-se para receber novas mensagens.
Há três maneiras de inactivar os mediadores químicos:
a) Difusão lateral;
b) Degradação enzimática e
c) Recaptação pela membrana pré-sináptica via proteínas especificas
de transporte (com consumo de ATP).
A acetilcolina é o único NT que não sofre recaptação.

13-11-09 J.JOÃO MENDES 26

 NEUROTRANSMISSORES NEUROMODULADORES

Aminoácidos Peptideos
-Acido-gama-amino-butirico (GABA) a) gastrinas:
-Glutamato (Glu) gastrina
-Glicina (Gly) colecistocinina
-Aspartato (Asp) b) Hormônios da neurohipofise:
vasopressina
Aminas ocitocina
- Acetilcolina (Ach) c) Opioides
- Adrenalina d) Secretinas
- Noradrenalina e) Somatostatinas
- Dopamina (DA) f) Taquicininas
- Serotonina (5-HT) g) Insulinas
- Histamina

Purinas Gases
- Adenosina NO
- Trifosfato de adenosina (ATP) CO

13-11-09 J.JOÃO MENDES 27

MECANISMOS DE ACÇAO DOS NT

Há dois tipos de receptores pós-sinápticos

1) Receptor Ionotrópico

O NT abre o canal iónico DIRECTAMENTE

Efeito rápido

2) Receptor Metabotrópico

O NT abre o canal iónico

INDIRECTAMENTE
- frequentemente, presença de 2º mensageiro
para modificar a excitabilidade do neurónio
pós-sináptico

Efeito mais demorado

13-11-09 J.JOÃO MENDES 28

 Receptores acoplados a Proteína G

A Proteína G é uma proteína

complexa formada de três
subunidades (α , β e γ ) e
que funciona como um
transdutor de sinais.

Em repouso, a subunidade α
está ligada a uma molécula de
GDP. Quando o NT se liga ao
receptor o GDP é trocado pelo
GTP e a proteína G torna se
activa.

A proteína G activa age sobre

uma molécula efectora, neste
caso, um canal iónico, cuja
condutância será
indirectamente modificada.

13-11-09 J.JOÃO MENDES 29

 COMUNICAÇAO VIA 2º MENSAGEIRO

Exemplo

Fenda sináptica
NT
Abertura/
Encerramento

Receptor pós-sináptico
Canais
Membrana iónicos
Pós-sináptica
Proteina G / Adenilciclase

cAMP
Citoplasma

Quinases

13-11-09 J.JOÃO MENDES 30

Versatilidade dos receptores metabotrópicos
•O NT Noradrenalina, por exemplo, quando se liga ao receptor do tipo b, activa o local Gs da proteína G.
A subunidade b activa a enzima-chave adenilciclase (AC) que a partir do ATP produzirá o 2o mensageiro, o cAMP.
O cAMP tem a função de acivar uma enzima quinase
A (PKA) cuja função é a de fosforilar canais de Ca++. A entrada de catiões torna a membrana
pós-sináptica mais fácil de ser excitada.

•Um outro tipo de receptor da mesma noradrenalina é um tipo a2 que tem efeito antagónico, ou seja, a inibe a
Adenilciclase. A inibição da enzima deixará de produzir cAMP e como consequência os canais de K+ que estavam
abertos, fecham.
Podemos concluir que um mesmo NT pode ter receptores diferentes e conforme a sinapse, apresentar efeitos
antagónicos

13-11-09 J.JOÃO MENDES 31

 Prot G, Adenilciclase e
Coração cAMP
Receptor metabotrópico
β noradrenérgico

MECANISMO
A Noradrenalina liga-se ao receptor
do tipo β e activa a adenilciclase
que hidrolisa o ATP em cAMP
produzindo o 2o mensageiro.

O cAMP difunde-se até o citoplasma

e activa a enzima quinase A (PKA).

A PKA age fosforilando canais de Ca

modificando a sua permeabilidade.

RESULTADO: abertura de canais de

Ca++ e aumento de excitabilidade da
membrana pós-sináptica.
Estimula a contração do coração.

13-11-09 J.JOÃO MENDES

http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html 32
 A Prot G, Adenilciclase e
cAMP
Vasos sanguineos

Receptor metabotrópico
α 2 noradrenérgico

MECANISMO
O NT liga-se ao receptor e activa
uma proteína G que age inibindo a
adenilciclase.

A ↓ de cAMP ↓ actividade das PKAs.

A fosforilação não ocorre nos canais

iônicos de K.

RESULTADO: o encerramento dos

canais de K+ aumenta a
excitabilidade da membrana pós-
sináptica.

13-11-09 J.JOÃO MENDES 33

 Outros 2o mensageiros
A Prot G, Fosfolipase C, IP3 e
DAG
5-HT

Receptor metabotrópico

MECANISMO
O NT estimula, através da proteína G, a Fosfolipase C (PLC) enzima que hidrolisa o inositol
fosfolipídio em IP3 e DAG. O DAG activa a proteína quinase C (PKC) e o IP3 abre canais de Ca
do reticulo endoplasmático.

RESULTADO: o aumento de Ca++ intracelular altera não só o metabolismo do neurônio pós-

13-11-09
sináptico J.JOÃO
como também da sua excitabilidade. MENDES de acção da Serotonina.
Mecanismo 34
Qual é a vantagem da comunicação por meio de 2º Mensageiro?

- Amplificação do sinal inicial

- Modulação da excitabilidade neuronal
- Regulação da actividade intracelular

13-11-09 J.JOÃO MENDES 35

 Sistemas de 2o. Mensageiro
mediados pela proteína G

13-11-09 J.JOÃO MENDES 36

IP3- TRIFOSFATO DE INOSITOL / DAG- DIACILGLICEROL
 Potencial O NT pode causar na membrana pós:
pós-sinaptico
POTENCIAL PÓS-SINAPTICO EXCITATÓRIO
PA a) Despolarização
NT entrada de catiões

POTENCIAL PÓS-SINAPTICO INIBITORIO

a) Hiperpolarizaçâo
entrada de aniões
saída de catiões

13-11-09 J.JOÃO MENDES 37

 A) PEPS
O NT é EXCITATÓRIO
Causa despolarização na membrana pós-
sináptica (p.e.entrada de Na)

b) PIPS
O NT é INIBITÓRIO
Causa hiperpolarização na membrana pós-
sináptica (p.e. entrada de Cl ou saída de K)

13-11-09 J.JOÃO MENDES 38

 PA
PEPS

Os PEPS e PIPS são gerados apenas nos dendritos e no corpo celular que se propagam
em direção a zona de gatilho do PA.
Se o PEPS atingir o valor limiar haverá PA; se o PEPS for mais intenso que o limiar,
13-11-09 J.JOÃO MENDES 39
haverá mais de um PA gerado pela zona de gatilho.
 A freqüência do PA determina a quantidade de NT liberado

PEPS PA Libertação de NT

A amplitude do PEPS é
directamente proporcional a
intensidade do estimulo e à
frequência dos PA

A quantidade de NT libertado
depende da frequência do PA

Fadiga sináptica: esgotamento de

NT para serem libertados.

13-11-09 J.JOÃO MENDES 40

 Para que servem os PEPS E PIPS?

Como um neurónio que recebe milhares de

sinais excitatórios e inibitórios processam
esses sinais antes de gerar PA?

A membrana dos dendritos e do soma computam

algebricamente os PEPS e PIPS.

O resultado dessas combinações vão determinar se

haverá ou não PA e com que frequência.

13-11-09 J.JOÃO MENDES 41

 SOMAÇAO DE PEPS
O mecanismo de combinação (ou
integração) dos sinais elétricos na
membrana pós-sináptica chama-se
SOMAÇÃO.

13-11-09 J.JOÃO MENDES 42

 As sinapses neuromusculares são diferentes das sinapses nervosas.

SINAPSE NERVOSA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

NT Vários excitatórios e Ùnico excitatório

inibitórios (acetilcolina),
No de vesículas 1 PA: 1vesicula 1 PA: 200 vesículas

PPS 0,1mV 50mV

Excitabilidade É necessário vários PA Um único PA causa a resposta
para libertar muitas motora
vesículas e somações

13-11-09 J.JOÃO MENDES 43

 A maquinaria neuronal realiza suas funções metabólicas e sintetiza substâncias químicas
especificas = neurotransmissores, que são armazenadas em vesículas. As vesículas são
transportadas e armazenadas nos terminais nervosos de onde são secretadas.

NT de baixo PM: sintetizados e armazenados nos terminais nervosos

NT de alto PM: sintetizados no corpo celular, transportados para os terminais onde são
13-11-09 armazenados J.JOÃO MENDES 44
Onde podem as drogas Acetil CoA Colina

agir?
ACh
Transportador
de ACh
•Etapas da biossíntese e degradação
enzimática do NT
Transportador
de colina
•Libertação do NT

•Locais receptores pré e pós-

sinápticos

Colina + Acetato
AChE

Receptor
13-11-09 J.JOÃO MENDES
pós-sinaptico 45
 Princípios de Neurofarmacologia

Muitas substâncias exógenas afectam a neurotransmissâo:

Modos de acção
AGONISTAS: mimetizam o efeito do NT
ANTAGONISTAS: inibem a acção do NT
13-11-09 J.JOÃO MENDES 46
 Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas
Acetilcolina Muscarínico Muscarina Atropina
Nicotínico Nicotina Curare

Receptor Nicotínico
Ionotrópico
Fibras musculares esqueléticas
Abertura de canais de Na+ (despolarização)

Receptor Muscarínico
Metabotrópico
Fibras musculares cardíacas
- abertura de canais de K+ (hiperpolarizaçâo)
Fibras musculares lisas

13-11-09 J.JOÃO MENDES 47

 ACETILCOLINA

• A Ach é um NT clássico e o primeiro a ser descoberto.

• Actua como mediador de várias sinapses nervosas centrais e
periféricas.
• Os neurónios colinérgicos possuem a enzima-chave a acetilcolina
transferase que transfere um grupo acetil do acetil-CoA à colina.
• O neurónio também sintetiza a enzima acetilcolinesterase (AchE)
que é secretada para a fenda sináptica e degrada o NT em colina e
• ácido acético.
• A colina é recaptada e reutilizada para síntese de novos NT.

Venenos como o gás dos nervos e os inseticidas organofosforados

inibem a acção da AchE.
Esse efeito leva a uma exacerbação da actividade parassimpática e da
actividade colinérgica sobre a musculatura esquelética.

13-11-09 J.JOÃO MENDES 48

AMINAS BIOGÊNICAS
Noradrenalina (Nor) Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossíntese
Adrenalina (Adr) que começa com a tirosina.
Dopamina (DA)

Serotonina (5-HT)

13-11-09 J.JOÃO MENDES 49

O que a cocaína faz?
Impede a recaptaçâo da dopamina e
prolonga?????????????????
a sua ação pós-sináptica

13-11-09 J.JOÃO MENDES 50

O que a cocaína faz?
Impede a recaptaçâo da dopamina e
prolonga a sua ação pós-sináptica

13-11-09 J.JOÃO MENDES 51

IMPORTÂNCIA CLÍNICA DAS SINAPSES COLINÉRGICAS

Venenos de Cobra (alfa-toxinas): ligam-se a receptores nicotínicos e causam

bloqueio da neurotransmissão. Paralisia muscular (morte por paragem
respiratória).

Curare: extraída de uma planta tem o mesmo efeito. Usado farmacologicamente

como relaxante muscular.

Miastenia grave: uma doença auto-imune em que o corpo produz anti-corpos

contra os receptores de Ach.
Paralisia muscular

Doença de Alzheimer: degeneração de neurónios colinérgicos do SNC

(encéfalo)

13-11-09 J.JOÃO MENDES 52

 Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas

Noradrenalina Receptor α Fenilefrina Fenoxibenzoamin

Receptor β Isoproterenol a
Propanolol

Receptores METABOTRÓPICOS

Receptores α
Excitatório (abre canais de Ca++ )

Receptores β
Excitatório (fecha canais de K+)
13-11-09 J.JOÃO MENDES 53
 Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas

Dopamina D1, D2...D5

Todos os receptores são metabotrópicos, acoplados a proteína G, cujo

aumento de cAMP causa PEPS

Doença de Parkinson: degeneração dos neurónios dopaminergicos

Tremores e paralisia espástica.

Psicose: hiperatividade dos neurônios dopaminergicos

13-11-09 J.JOÃO MENDES 54

 Neurotransmissor Receptores

Serotonina 5 HT1A , 5 HT1B , 5 HT1C , 5 HT1D , 5HT2, 5HT3 e 5HT4

(Amina s/catecol)

• É sintetizada a partir do aa essencial triptofano

• Não é uma catecolamina.

•A 5-HT participa na regulação da temperatura, percepção sensorial, indução do sono e na

regulação dos níveis de humor

•Drogas como fluoxetina (Prozac) são utilizados como anti-depressivos.

•Agem inibindo a recaptação do NT, prolongando os efeitos do 5HT

13-11-09 J.JOÃO MENDES 55

 Neurotransmisso Receptores Agonistas Antagonistas
r
Glutamato AMPA AMPA CNQX
NMDA NMDA AP5
Kainato

IONOTRÓFICO

Receptores não-NMDA (ou AMPA)

Excitatório (rápido)
Abrem canais de Na e K

Receptores NMDA
Excitatório (lento)
Abrem canais de Ca, Na e K

METABOTRÓFICO
Receptores Kainato

E o mais importante NT excitatório do SNC

N-methyl D aspartate NMDA

13-11-09 J.JOÃO MENDES 56

 Na membrana pós-sináptica há
Mecanismo de ação do
receptores AMPA e NMDA para o
Glutamato glutamato.

1) O Glu abre os canais iônicos

com receptores AMPA;

2) a despolarização abre os
canais com receptores NMDA

O canal NMDA em repouso está obstruído pelo Mg++ .

Mesmo com o Glu no seu receptor, o Mg++ só será removido

depois que o canal AMPA tenha despolarizado parcialmente a
membrana.
O canal NMDA só se abrirá na presença de um co-transmissor, a
Glicina.

13-11-09 J.JOÃO MENDES 57

 Neurotransmisso Receptor Agonista Antagonista
r
GABA GABAA Muscimol Bicuculina
GABAB Baclofen Faclofen

Ambos são inibitórios

GABAA : ionotrópico
Abrem canais de Cl directamente
Causam hiperpolarizaçâo

GABAB: metabotrópico
Abrem canais de K indiretamente
Causam hiperpolarizaçâo

Benzodiazepinicos e os Barbituricos
são potentes agonistas que agem nos
receptores GABAA (exacerbam o efeito
inibitorio)

13-11-09 J.JOÃO MENDES 58

 Neurotransmisso Receptores Agonistas Antagonistas
r
Glicina

Glicina: NT inibitório dos neurónios motores

Estriquinina: inibe os receptores da glicina e causa rigidez muscular
generalizada.

13-11-09 J.JOÃO MENDES 59

 Oxido nítrico

Quando sintetizados difundem-se em todas as direcções e por isso não estão contidos em
vesículas.
a) Acção pré-sináptica: causa facilitação do NT que estimulou a sua síntese (feedback
positivo)
b) Endotélio de capilares cerebrais causando vasodilatação
 AMINOÁCIDOS (glutamato, aspartato, gaba, glicina)

Glutamato e Aspartato

• Mais da metade dos neurónios do SNC utiliza o Glutamato (Glu) e

Aspartato (Asp), como principais NT excitatórios do SNC.
• O Glu responde por 75% da actividade despolarizante.

O Glu possui quatro tipos de receptores, sendo três deles ionotrópicos:

• AMPA: canal iónico para catiões (Na) produzindo despolarização
rápida
• Cainato: parecido com o AMPA
• NMDA: canais para dois catiões (Na e Ca) produzindo
despolarização lenta e persistente.

A acção despolarizante que o Glutamato efectua, depende de uma

despolarização prévia e de dois NT.
O Ca++ desempenha importante papel como 2º mensageiro.

13-11-09 J.JOÃO MENDES 61

 GABA

O ácido g-aminobutírico (GABA) é um aminoácido que não entra na síntese

de proteínas e só está presente nos neurônios gabaégicos. É o principal NT
inibitório do SNC. Os receptores são de dois subtipos:

• GABA A: Ionotópicos que abrem canais de Cl- e hiperpolarizam a

membrana.
• GABA B Metabotópicos que estão acoplados a proteína G e aumentam a
condutância para os iões K+, hiperpolarizando a membrana.

As drogas conhecidas como tranquilizantes benzodiazepínicos (ansiolíticos)

estimulam estes receptores, aumentando o nível de inibição do SNC e são
utilizadas nos tratamentos da ansiedade e da convulsão.

Os barbituricos têm o mesmo efeito, agindo em outro sitio de ligação; são tão
potentes que são utilizados como anestésicos gerais.

13-11-09 J.JOÃO MENDES 62

 Glicina
1. A Glicina é um NT inibitório que aumenta a condutância para o Cl-
na membrana pós-sináptica dos neurónios espinhais.

• A bactéria Clostridium entra no organismo por lesões de pele tais

como cortes, arranhaduras, mordidas de animais e causa o tétano.
A bactéria possui toxinas que agem competitivamente sobre os
receptores de glicina, removendo a sua acção inibidora sobre os
neurónios motores do tronco encefálico e da medula espinhal. São
os sintomas: rigidez muscular em todo o corpo, principalmente no
pescoço, dificuldade para abrir a boca (trismo) e engolir, riso
sardónico produzido por espasmos dos músculos da face. A
contractura muscular pode atingir os músculos respiratórios.

• A estricnina é um veneno alcalóide de sementes de Strichnos nux

vomica que antagonizam os efeitos da Gli, causando convulsão e
morte

13-11-09 J.JOÃO MENDES 63