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O processo metablico ocorre em passos Cada passo controlado por um enzima particular Cada enzima o produto de um gene particular
Um gene
Uma enzima
TA
EAB
EBC
ECD
A F
B F
Superfcie celular: receptores metablicos (LDL), transporte de ons, receptores hormonais , receptores de fatores de crescimento
Protenas extracelulares transporte (anemina falciforme) hormnios (insulina), matriz extracelular (colgeno tipo1), etc.
Defeitos enzimticos;
Defeitos Enzimticos
1.Aminoacidopatias 2.Defeito do Metabolismo das Purinas 3.Doenas de Armazenamento Lisossmico 4.Mucopolissacaridoses
Defeitos Enzimticos
1. Aminoacidopatias Hiperfenilalaninemias
Fenilcetonria (PKU): HAR (12q22-q24)
Fenilalanina
tirosina
Doena: retardo mental, atraso de desenvolvimento, convulso (algumas vezes), alteraes de comportamento, aumento de c. Fenilpirvico na urina Incidncia: 1:1.000 RN vivos
Defeitos Enzimticos
1. Aminoacidopatias Hiperfenilalaninemias
Defeitos Enzimticos
1. Aminoacidopatias Hiperfenilalaninemias
Defeitos Enzimticos
1. Aminoacidopatias Fenilcetonria (PKU)
Defeito Molecular: heterogeneidade gentica: 4 alelos mais freqentes 1. Mutao em emenda do exon 12 (GT->AT 38%): omisso do exon 12 stop codon prematuro protena truncada e instvel PKU clssica 2. 408 Arg->Trp (31%) PKU clssica 3. 261 Arg->Gln (18%) hiperfenilalaninemia benigna 4. 158 Arg->Gln (14%) PKU leve
Defeitos Enzimticos
1. Aminoacidopatias Fenilcetonria (PKU)
Tratamento: se precoce, bastante eficaz. Restrio alimentar para impedir acmulo de substrato Triagem neonatal: dias aps o nascimento. Gota de sangue do calcanhar em papel de filtro PKU materna: dieta necessria antes engravidar ou o feto ser malformado de
Diagnstico Pr-natal: testes de biologia molecular (gene clonado, ligao entre alelos especficos a certos marcadores: RFLPs)
Fenilcetonria
Fenilcetonria
Defeitos Enzimticos
1.Aminoacidopatias 2.Defeito do Metabolismo das Purinas 3.Doenas de Armazenamento Lisossmico 4.Mucopolissacaridoses
Defeitos Enzimticos
Defeito do Metabolismo das Purinas
Sndrome de Lesch-Nyhan HRL-X Deficincia da enzima hopoxantina fosforibosiltransferase (HPRT) Nenhuma atividade coreoatose (distrbios do movimento) Espasticidade Retardo mental varivel Superproduo de c. rico gota Auto-mutilio
1-30% atividade apenas gota (deficientes HPRT=2% indivduos com gota)
Defeitos Enzimticos
Sndrome de Lesch-Nyhan HRL-X Deficincia de HPRT perda de feedback na regulao metablica)
Defeitos Enzimticos
Sndrome de Lesch-Nyhan HRL-X
Na ausncia de HPRT, perde-se a capacidade de se re-utilizar a hipoxantina para produzir monofosfato de inosina (IMP) Diminuio da retroinibio pelo IMP, guanosina (GMP) e AMP maior sntese de purinas e c. rico.
Defeitos Enzimticos
1.Aminoacidopatias 2.Defeito do Metabolismo das Purinas 3.Doenas de Armazenamento Lisossmico 4.Mucopolissacaridoses
Defeitos Enzimticos
Doenas de Armazenamento Lisossmico Defeito nas hidrosilases, enzimas lisossmicas hidrolticas envolvidas na degradao de vrias molculas Acmulo progressivo dos substratos no lisossomo disfuno e morte celular
Defeitos Enzimticos
Doenas de Armazenamento Lisossmico
Doena de Tay Sachs: HAR - 15q23-q24
Incapacidade de degradar um esfingolipdio, gangliosdio Gm2. Doena do armazenamento (Gangliosidoses Gm2). Defeito bioqumicodeficincia acentuada da hexosaminidase A (hex A), acmulo de gangliosdio Gm2 principalmente nos neurnios morte neuronal (Crebro:
predomnio de sintese de GM2)
Defeitos Enzimticos
Doenas de Armazenamento Lisossmico: Doena de Tay Sachs
Defeitos Enzimticos
Doena: normais at 3 a 6 meses de idade, deteriorao neurolgica progressiva at a morte (2 a 4 anos)
Heterogeneidade allica (mltiplos alelos) Cerca de 1/27 judeus asquenazim=heterozigotos Incidncia 100x maior em lactentes 3 alelos responsveis por 99% das mutaes: 79% insero 4pb exon 11 stop codon prematuro 18% juno de emenda exon 12G->C emenda defeituosa 3% 269 Gly->Ser: atividade residual < 3% - incio adulto
Diagnstico pr-natal: determinao da atividade enzimtica em tecidos fetais, anlise de DNA em famlias informativas.
Defeitos Enzimticos
1.Aminoacidopatias 2.Defeito do Metabolismo das Purinas 3.Doenas de Armazenamento Lisossmico 4.Mucopolissacaridoses
Defeitos Enzimticos
Mucopolissacaridoses: acmulo de mucopolissacardios nos lisossomos
Mucopolissacardios ou glicosaminoglicanas (GAGs) Unidades repetidas de dissacardeos, sintetizadas por cl. Conjuntivo como constituintes normais de vrios tecidos. Degradao requer a remoo em etapas necessitando vrias enzimas. Heterogneidade allica e do locus. Ex Sndrome de Hunter (RLX); Hurler (AR) e mais grave
Defeitos Enzimticos
Mucopolissacaridoses
Sndrome de Hurler HAR 1917 Defeito da alfa L iduronidase acmulo de sulfato de dermatan e de sulfato de heparan Diagnstico aos 6-18 meses Retardamento mental Baixa estatura Turvao da crnea Alteraes do esqueleto (raio X disostose mltipla) Hepatoesplenomegalia Facies grosseira Articulaes rgidas Hidrocefalia Morte < 10 anos
Defeitos Enzimticos
Exemplos de Mucopolissacaridoses
Hurler Scheie Hunter bito antes dos 10 anos incio aps 5 anos progresso mais lenta def. enzima alfa-lidorunidase def. enzima alfa-lidorunidase def. Iduronato sulfatase AR AR LXR
Defeitos Enzimticos
Mucopolissacaridoses
Sndrome de Hurler
Turvao da crnea, alteraes esquelticas, hepatoesplenomegalia, facies tpica, bito at 10 anos
Defeitos Enzimticos
Mucopolissacaridoses Sndrome de Hunter HRL-X 1919 Defeito da iduronato-sulfatase - acmulo de sulfato de dermatan e de sulfato de heparan Doena semelhante S. Hurler progresso mais lenta, ausncia de turvao da crnea
Defeitos Enzimticos
Mucopolissacaridoses
Outras doenas com fentipos semelhantes: Sndrome de Scheie Hurler/Scheie - allicas Sanfilippo
Defeito das molculas receptoras: defeito do receptor da lipoprotena de baixa densidade (LDL) Goldstein e Brown, 1974
Triglicrides
Lipoprotenas: molculas complexas responsveis pelo transporte e metabolismo de lipdios Frao protica: apolipoprotenas Frao lipdica: colesterol e TG A parte lipdica das lipoprotenas insolvel no sangue , linfa, etc.. Para que o organismo transporte esses lipdios de seus locais de sntese ou absoro para seu local de utilizao ou armazenamento, necessria a associao desse lipdeos a protenas especfica:
Apolipoprotenas
Triglicrides
Lipdios plasmticos (Colesterol e TG) possuem papel fundamental na fluidez da membrana celular. Alteraes nos nveis lipdicos e lipoprotenas so um dos principais fatores de risco para DCV. Apolipoprotena E : risco para DCV e dficits cognitivos - D. Alzheimer
Receptor de LDL glicoprotena transmembrana expressa no fgado e no cortex adrenal, papel chave na homeostase do colesterol Se liga a apoB100 e a apoE. Os receptores hepticos de LDL removem da circulao, atravs de endocitose, 66 a 80% do LDL
Elevao do colesterol plasmtico transportado pelo LDL
Manifestaes nos heterozigotos: Nvel elevado de LDL no plasma Depsito de colesterol nos tendes e pele (xantomas) e nas artrias (adultos) Doenas das artrias coronrias na meia idade (risco de infarto) Nos homozigotos: mais precoce fatal na infncia
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAL: HAD (19p13) Defeito: Mltiplos alelos mutantes no gene do receptor da LDL Mais de 700 mutaes descritas Maioria: substituies de nucleotdeos, Pequenas inseres, delees Tratamento: reduo dos nveis plasmticos de LDL Drogas Restrio alimentar Na populao geral: 1 em 20 indivduos tem colesterol plasmtico aumentado e padro de hiperlipoproteinemia do tipo 2 familiar Os restantes tem a forma multifatorial
Diagnstico Pr-Natal: Medida do receptor LDL em liquido amnitico (homozigoto) DNA em famlias apropriadas
FIBROSE CSTICA
FIBROSE CSTICA
CFTR: canal de cloreto regulado pelo AMPc; Mantm a hidratao das secrees dentro do ductos e vias areas atravs do transporte de cloreto e inibio da captao de sdio; Disfuno de CFTR: afeta principalmente rgos que secretam muco (trato respiratrio superior e inferior, pncreas, sistema biliar, rgo genital masculino ausncia bilateral congnita dos ductos deferentes). Secrees viscosas nos pulmes risco de infeces (recidivas de infeco, inflamao - insuficincia respiratria em fase posterior) CFTR: regula a captao de sdio e cloreto no suor- suor salgado Perda de transporte de Cl- pelo CFTR ducto pancretico causa reteno de enzimas pancreticas fibrose do pncreas.
FIBROSE CSTICA
FIBROSE CSTICA
Tratamento: Controlar infeces pulmonares Reposio de enzimas pancreticas Digesto e nutrio so razoavelmente restabelecidas com suplementao de enzimas pancreticas
Triagem populacional: s depois de serem identificadas mais de 95% das mutaes dos portadores
afetam
protenas
Distrofia Muscular de Duchenne Defeito: Defeitos no gene da distrofina (auxilia manter a integridade da fibra muscular) HRL-X Xp21 Gene extremamente grande Alta taxa de mutao
afetam
protenas
afetam
protenas
Distrofia Muscular de Becker 15% das mutaes no gene da distrofina Forma mais benigna Formas de mutao que no alteram matriz de leitura do mRNA Protena presente mas em nveis reduzidos DMB 70% dos homens se reproduzem transmitindo s filhas os genes alterados; somente 10% dos casos so mutaes novas.
Defeitos Enzimticos
Osteogenese Imperfecta
Mutaes heterogneas nos genes do colgeno Manifestaes: Fraturas sseas frequentes Deformidades esquelticas Esclerticas azuis
Heterogeneidade: allica e do locus Diferentes fentipos: a maior parte HAD, raros HAR DPN tipo II (letal perinatal) US no 2 semestre, CVS e anlise de DNA em mutaes especficas
PRECEITOS A OBSERVAR:
(1) Considerar
possibilidade
de
EIM
com
outras
PRECEITOS A OBSERVAR:
(5) No confundir uma situao clnica definida com
EIM;
(6) Lembrar que os EIM podem estar presentes em qualquer idade; (7) Maioria dos EIM tem padro de herana Autossmico Recessivo;
ABORDAGEM DO PACIENTE
HISTRIA - GESTAO
ATIVIDADE FETAL: POCA DE INCIO E INTENSIDADE, ALEITAMENTO PROBLEMA DE SADE MATERNA FETO PARTO E CONDIES DE NASCIMENTO
HISTRIA - FAMILIAR
CONSANGINIDADE ENTRE OS PAIS ABORTAMENTOS DE REPETIO SADE DOS PAIS E IRMOS
ORIENTAO E CONDUTA
Orientao da famlia sobre os EIMs, a investigao do diagnstico; Testes de triagem urinrios e sangneos
Atendimento multidisciplinar.
IMPORTNCIA DO DIAGNSTICO
Angstia da famlia; Tratamento e prognstico; Doenas graves: internaes freqentes; Acompanhamento ambulatorial longo; Exames onerosos; Aconselhamento Gentico.