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Absoro de frmacos
Os frmacos devem atravessar as membranas biolgicas para serem absorvidos. Os frmacos penetram as membranas biolgicas por dois modos: Difuso passiva. Mecanismos de transporte especializados (transporte ativo e difuso facilitada).
1. 2.
Absoro
Difuso passiva
Dirigida pelo gradiente de concentrao. Segue a primeira lei de difuso de Fick:
- dc = P(C1 C2) dt
- dc = PC1 dt
Absoro gastrintestinal: cintica de primeira ordem. Coeficiente de partio: caso da eritromicina (influncia na formulao). Poros aquosos da membrana. Grau de ionizao: membranas celulares so mais permeveis s formas no-ionizadas (ver tabela).
Difuso passiva
Efeito do pH sobre a ionizao de eletrlitos fracos % no-ionizada pKa - pH - 3,0 - 2,0 - 1,0 - 0,2 0 0,2 1,0 Se for cido fraco 0,100 0,990 9,09 38,7 50,0 61,3 90,9 Se for base fraca 99,9 99,0 90,9 61,3 50,0 38,7 9,09
2,0 3,0
99,0 99,9
0,99 0,100
Vias de administrao
Oral
Parenteral
Peroral, sublingual
Intravenosa, intra-arterial, intracardaca, intratecal, intra-ssea, intra-articular, intrasinovial, intradrmica, subcutnea, intramuscular
Destino do frmaco
Pharmacologic effect
GI
Absorption Liver Excretion
Pr-frmacos macromoleculares
Espaador
Solubilizante
Resduo de vetorizao
Frmaco
Vantagens
Adeso do paciente. Reduo nas variaes das concentraes plasmticas. Reduo de efeitos colaterais sistmicos e locais. Minimizao da acumulao do frmaco nos tecidos corporais com terapia crnica. Esquema posolgico simplificado com menor administrao de ativo. Controle mais adequado da absoro do frmaco.
Desvantagens
Impossibilidade da interrupo imediata da ao teraputica. O mdico perde a flexibilidade no ajuste dos regimes posolgicos, fixados durante a concepo da forma farmacutica. Formas de liberao prolongada so concebidas para uma populao normal: estados patolgicos e variaes interpacientes no so tidos em conta. Maior tamanho da maioria dos dispositivos. Dor e rejeio no caso de implantes. A produo pode envolver processos e equipamentos mais caros.
Economia
Custo inicial maior. Custo mdio do tratamento a longo prazo menor. Diminuio com enfermagem/hospitalizao. Menos tempo de trabalho perdido. Maior eficcia clnica. Diminuio na freqncia ou no custo de monitorao do paciente (incluindo visitas mdicas).
Evoluo do mercado
88
$ Billions
2000-01
2002-03
2004-05
No. of drugs : 21
73
47
30
22
193
Total
Year off-patent
2006-08
1999 -
Controlados quimicamente
Sistemas biodegradveis
Sistemas de cadeias pendentes
Sistemas regulados
Magntico Ultra-som Aplicao externa do campo Dessoro competitiva ou reaes de substrato enzimtico
Composio polimrica
O : Hidroxietilmetacrilato puro. : 92,5% hidroxietilmetacrilato/ 7,5% butilmetacrilato.
Composio polimrica
Tabela II Difusividade polimrica de progesterona em copolmeros de hidroxietilmetacrilatos.
Copolmeros
Hidroxietilmetacrilato (100%) Hidroxietilmetacrilato (80%) + metoxietilmetacrilato (20%) Hidroxietilmetacrilato (67%) + metoxietilmetacrilato (33%) Hidroxietilmetacrilato (34%) + metoxietilmetacrilato (66%) Metoxietilmetacrilato (100%)
Dp x 109 (cm2/seg)
4,38 0,98
0,90
7,67
12,70
Estrutura do frmaco
Tabela III Difusividade polimrica em funo da posio de grupos hidroxi em molculas de progesterona.
Difusor Progesterona Dp (cm2/seg) 6,34
21-Hidroxiprogesterona
11-Hidroxiprogesterona 17-Hidroxiprogesterona
4,51
2,96 1,82
Dp x 103 (cm2/dia)
97,2 24,2 12,1 9,7 8,1 6,9 6,1
Cargas
Tabela V Efeito de carga de slica na Dp de esterides em matrizes de silicone.
Esteride
Progesterona 17-Hidroxiprogesterona 6-metil-17acetoxiprogesterona
Dp x 107 (cm2/seg) Sem carga 5,78 5,65 Com carga 4,50 3,88
4,17
3,36
Sistemas de barreira
Um ncleo (slido ou soluo) de frmaco envolvido por um filme polimrico inchvel ou no-inchvel.
Fator limitante: difuso do frmaco atravs do polmero. Membranas, cpsulas, micro- e nanocpsulas, lipossomas.
Polmero
Frmaco
Controle da liberao
Difuso controlada pela Primeira Lei de Fick: J = DKC L
O formato do dispositivo altera a equao: esfera, cilindro ou placa.
Vantagem
Desvantagens
Geralmente no-biodegradveis (implantes necessitam de remoo cirrgica).
Tipos
Filmes polimricos homogneos noporosos. Membranas microporosas.
Membranas porosas
Difuso atravs de poros hidrossaturados. Partculas incorporadas so solubilizadas quando do contanto com o meio, criando os poros.
Representao
Frmaco no polmero
Vantagens e desvantagens
Facilidade de fabricao. Custo de produo.
Dificuldade em atingir liberao de ordem zero. Solubilidades relativamente baixas de frmacos em polmeros apropriados limitam a quantidade total de frmaco que pode ser incorporada e, assim, limita o tempo til de tais sistemas.
Sistemas osmticos
Alza Corporation: 90% das patentes. Bomba osmtica de Theeuwes de 1974. Normalmente para frmacos bastante hidrossolveis, em virtude da densidade das membranas.
Sistemas biodegradveis
Biodegradao: processo qumico de quebra das cadeias. Agente biolgico responsvel pela degradao (enzima, microorganismo, clula). Bioeroso: processo fsico (como dissoluo) e qumico (como quebra de cadeia, reticulaes ou grupos laterais) de esgotamento do material. Um polmero hidroinsolvel torna-se hidrossolvel sob condies fisiolgicas. Bioabsoro: o polmero ou seu produto de degradao removido por atividade celular (como fagocitose).
Mecanismos de eroso
Homogneo (ou central): causa degradao (a uma taxa constante) atravs da matriz polimrica.
Mecanismos de eroso
Heterogneo (superficial): ocorre apenas na superfcie polimrica. Acarreta uma liberao mais constante.
Cintica de degradao
Depende da posio da ligao dentro da cadeia e/ou do tamanho total da cadeia. Ligaes centrais quebram preferencialmente em relao s das pontas.
Vantagens e desvantagens
No h necessidade de remoo cirrgica no caso de implantes. Reposio por tecido regenerado medida que o implante degrada.
Sistemas de intumescimento
Mecanismo molecular
Relaxao macromolecular (Tg). Difuso. Dependncia da solubilidade do frmaco e dos excipientes incorporados. Variveis: quantidade de polmero, tamanho de partcula (frmaco e polmero), presso de compactao, razo frmaco/polmero. Elemento central da liberao: camada de gel envolvendo a matriz.
Cintica de liberao
Mt M
=K
. tn
Mecanismo de liberao
1,0
0,89
0,85
Oral 76%
Sistemas de liberao
All Other 2% Transdermal 8% Implant 10%
Oral CR 60%
Inhalation 27%
TRANSNASAL DELIVERY
TRANSMUCOSAL TRANSDERMAL DELIVERY
8.2
2.4 6.7
16.0
6.5 12.7
95%
171% 90%
INJECTABLE/IMPLANTABLE
NEEDLE-LESS INJECTION RECTAL LIPOSOMAL CELL/GENE THERAPY MISCELLANEOUS TOTAL
3.8
0.4 0.5 1.2 0 1.5 50.6
7.2
1 1.2 3.3 5 2.5 104.3
89%
150% 140% 175% 0% 67% 106%
Lipossomas
Vesculas fosfolipdicas. Introduo como sistemas de liberao de frmacos nos anos de 1970. 1999: vendas de US$ 250 milhes. Impedimento: alto custo das matrias-primas (maior para cosmticos do que medicamentos). Medicamentos (DOXIL (Caelyx), Daunosomes, Ableet, Amphotech e AmbiSome) e cosmticos (Niosome e Capture). Maior parte da pesquisa acadmica.
Filtrao
Lipossomas pequenos neutros e positivamente carregados so eliminados menos rapidamente que os negativos. Interao de lipossomas negativados com protenas plasmticas pode promover rpida eliminao do sangue. Lipossomas grandes negativados so incorporados por moncitos sangneos mais eficientemente que os compostos de lipdeos positivados ou neutros. Lipossomas grandes negativados tm maior tendncia de serem incorporados pelo pulmo que os positivados ou neutros. Lipossomas carregando um ligante especfico na superfcie tendem a ser mais rapidamente eliminados do sangue que os negativados.
Avanos na rea
Os trs principais avanos na rea so:
1. Desenvolvimento de lipossomas estericamente estabilizados ou revestidos: mimetizar a estrutura superficial de clulas sangneas. 2. Aquisio de uma razo frmaco:lipdeo alta e estvel por mtodos de incorporao remotos direcionados por gradiente. 3. Introduo de lipdeos catinicos e lipossomas catinicos para formar lipoplexos (complexos com protenas e cidos nuclicos carregados anionicamente).
lipdica
composio
Alta carga de frmaco. Encapsulao estvel (para reteno do frmaco durante a residncia).
Doxil
Principal objetivo: vetorizao (tumores e inflamaes). DOXIL: vetorizao passiva. Lanado em 1995. U$ 100 milhes/ano, nos EUA.
Nanopartculas
Desenvolvidas inicialmente nos anos 70. Incorporadas pelo fgado (mais as hidroflicas), bao e outras partes do RES. Partculas < 100nm (evitar o clearance). Revestimento com polmeros hidroflicos (repelir protenas plasmticas). EPR (enhanced permeation and retention effect): efeito de permeao e penetrao aumentada.
Vantagens e desvatagens
Proteo do frmaco contra degradao in vivo. Estabilidade. Habilidade de controlar a liberao do frmaco. Alta eficincia de encapsulao. Habilidade na internacionalizao celular.
Propriedades do PEG
Linear: mais comum. Solvel em solues aquosas e solventes orgnicos. Ligao de 2-3 molculas de gua por unidade de xido de etileno. Pela gua ligada e flexibilidade da cadeia: PEG age como se fosse 5-10 vezes maior que uma protena solvel de massa comparvel. Oligmeros de PEG (<400 Da): degradao in vivo por lcool desidrogenase a metablitos txicos. PEG (>1000 Da): no-txico (anos de uso em alimentos, cosmticos e produtos farmacuticos). Eliminao rpida in vivo: <20 Kda: excreo na urina. >20 Kda: excreo na urina e nas fezes. Pouco imunognico.
Qumica da PEGlao
Normalmente derivatizao do PEG para ligao a lisina ou um grupo N-terminal. Heterogeneidade na substituio da lisina e na MM do PEG: necessidade de reprodutibilidade. Ligaes estveis: Melhor na estocagem. Purificao mais fcil. Disponibilidade em seringas prefilled. Ligaes mais instveis: Podem melhorar a atividade (facilitando a ligao da protena ao seu stio, sem impedimento direto ou estrico)
Avano metodolgico
Tecnologia inicial: PEGs pequenos (12 Kda). Mltiplos PEGs por frmaco. Ligaes instveis. Baixa bioatividade. Pureza varivel do produto. Adagen, Oncospar, PEGIntron. PEGlao avanada: PEGs grandes. nico PEG por frmaco. Produto estvel. Alta bioatividade. Alta pureza do produto.
Vantagens da PEGlao
Aumenta a solubilidade. Diminui a qtd de protena para manter a eficcia teraputica. Diminui a freqncia de doses pela menor eliminao.
Oncaspar
PEG-Camptotecina
Revestimento polissacardeo
Vetorizao ativa: receptores especficos em clulas e tecidos. Propriedades antivirais, antibacterianas e antitumorais prprias. cido silico: revestimento de clulas vermelhas (biomimetismo). Propriedades mucoadesivas: quitosano e cido hialurnico.
Diagnstico
SPIO (xido de ferro super-paramagntico): partculas de ~150nm envoltas por uma camada de dextrana. Primeira aplicao (Endorem): agente de contraste em rgos SRE. USPIO (xido de ferro paramagntico ultra-pequeno): evita a incorporao pelo SER. Incorporao tambm por clulas tumorais. Sinerem. Linfografia de linfonodos hiperplsicos ou metasttico. Tumores cerebrais.
Terapia oncolgica
Quimioterapia/radioterapia. Melhoria na qualidade de vida / aumento da expectativa com o tratamento.
Vetorizao tumor-especfica
Ligantes com clivagem por peptidase ou cida. Falta de estabilidade in vivo. Menor potncia do frmaco quando clivado erradamente. Anticorpos monoclonais: ligao a antgenos tumorais (1975).
Rituximab
Rituxan
Anticorpor anti-CD20 ou linfoma relapsed/refractory CD20 positive B-call non-hodgkins lymphoma and low-grade or follicular-type lymphoma
Trastuzumab
Herceptin
Genentech, 1998 Wyeth Pharmaceuticals, 2000 Berlex Laboratories, 2001 IDEC Pharmaceuticals, 2002
Bloqueia receptor HER2 para cncer cerebral metasttico positivo para HER2 Anticorpo anti-CD33 para elapsed/refratory acute myelogenous leukemia Anticorpo anti-CD52 para B-call chronic lymphocytic leukemia
Gemtuzumabozogamicin
Mylotarg
Alemtuzumab
Campath
Ibritumomab tiuxetan
Zevalin
Anticorpo anti-CD20 para Rituximab-failed non-Hodgkins lymphoma Bloqueia receptores de fator de crescimento epidrmico e e atividade de tirosina quimase para cncer pulmonar nonsmall avanado
Gefitinib
Iressa
AstraZeneca, 2003