La Gluconeognesis Sntesis de glucosa a partir de compuestos no glucidicos.

Utiliza varias de las mismas enzimas de la Gliclisis.

3 reacciones de la gliclisis tienen un G< 0 esencialmente irreversibles Hexoquinasa Fosfofructoquinasa Piruvato quinasa. Estos pasos deben ser bypaseados en la Gluconeognesis.

ocurre principalmente en el citosol de la clula

La Gluconeognesis
Fuente alterna de glucosa adicional a la glucosa dietaria y a la degradacin del glucogeno. Una via similar a la reversin de la Gliclisis pero difiere en sitios crticos. As, no son simples reversiones una de la otra. El control de estas vias opuestas es recproco.

Las condiciones fisiolgicas que favorecen una, desfavorecen la otra y viceversa.

Pasos Irreversibles (claves) de la Va Glicoltica

Glucosa Fructosa 6-P
HEXOQUINASA

Glucosa 6- P
Fructosa 1,6-bi P

FOSFOFRUCTOQUINASA

Fosfoenolpiruvato

PIRUVATOQUINASA

Piruvato

Enzimas regulatorias

Gluconeognesis
Ocurre bajo condiciones de ayuno o ayuno prolongado Fuente de glucosa sanguinea luego que las reservas de Glucgeno son agotadas. El lugar de la gluconeognesis y la fuente de precursores depende de la duracin del ayuno:
> > >

La produccin de glucosa es costosa energticamente

Entran: 2 piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH Salen: glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 2 NAD+ + 6 Pi

El hgado es el lugar luego de un ayuno corto El rin es el lugar luego de un ayuno prolongado (24h>) I.Delgado > 48h ayuno y estados diabticos

Por que producimos glucosa?

a) Necesitamos mantener los niveles de glucosa en sangre en un rango estrecho. b) Algunos tejidos-- cerebro, eritrocitos y msculo en ejercicio usan glucosa a una tasa rpida y algunas veces requieren glucosa adicional a la glucosa diettica. Tambien otros tejidos como la mdula renal y testiculos [El cerebro y los eritrocitos solo usan glucosa como fuente de energia]

glucosa
Glucgeno En ayuno prolongado

(reserva de glucosa de fcil acceso junto a la existente en fluidos corporales)

piruvato
Aminocidos Glicerol, piruvato lactato en rumiantes: Propionato La gluconeognesis est activa permanentemente

En ayuno temprano

Hgado: el sitio principal para la Gluconeogenesis

Principales fuentes de Carbono:
glicerol producto de la degradacin de los triacilgliceroles en el tejido adiposo; relativamente poca contribucin a la gluconeognesis lactato la glucosa puede venir del lactato o piruvato aminocidos de la dieta y principal fuente de Carbono durante la protelisis muscular (ayuno prolongado) Propionatos- hidrlisis de protenas, ac. Grasos. En rumiantes por fermentacion m/o rumen

en rumiantes:
La gluconeognesis est activa permanentemente

Propionato

Bypass de la Piruvatoquinasa
Piruvatoquinasa (Glicolisis) cataliza: fosfoenolpiruvato + ADP piruvato + ATP Por el bypass de la reaccin de la Piruvatoquinasa, se requiere la ruptura de 2 ~P El G para la ruptura de un solo enlace ~P del ATP es insuficiente para llevar a cabo la sintesis de fosfoenolpiruvato (FEP).

FEP tiene un G negativo mucho mas alto que el ATP.

Bypass de la Piruvatoquinasa (2 reacciones):

Piruvato Carboxilasa (Gluconeogenesis, mitoc.) cataliza: piruvato + HCO3- + ATP oxaloacetato + ADP+Pi
(reaccion anaplertica, en la matriz mitocondrial, el oxalacetato debe pasar al citosol)

FEP Carboxiquinasa (Gluconeogenesis, citosol) cataliza: oxalacetato + GTP PEP Carboxykinase 2 FEP + GDP + CO Pyruvate Carboxylase
O O O Piruvato Carboxilasa C ATP ADP + Pi C C O HCO3 biotina O

C O

FEPiruvato Carboxiquinasa O

O C C OPO32

GTP GDP CO 2

CH 2 C O

CH 3

CH 2

pyruvate piruvato

oxaloacetate oxalacetato

PEP FEPiruvato

Gluconeognesis
Piruvato Carboxilasa (mitocondrial
contiene biotina).

Piruvato

Oxalacetato

FEP Carboxiquinasa (Citoslica).

Oxalacetato

Fosfoenolpiruvato

Neto: Piruvato+ATP+GTP

FEP+GDP+ADP+Pi

Piruvato Carboxilasa (piruvato oxalacetato) es alostericamente

Glucosa 6-fosfatasa Glucose-6-phosphatase glucosa glucose-6-P glucose

Gluconeogenesis

Glicolisis Glycolysis

pyruvate acetyl CoA Acetil-CoA

Activada por acetil CoA. [Oxalacetato] oxalacetato oxaloacetate tiende a ser limitante para el CK

Ac.grasos fatty acids Cuerpos ketone bodies cetonicos

citrate
Ciclo de Krebs Krebs Cycle

Cuando la gluconeogenesis es activa en el higado, el oxalacetato es desviado para sintetizar glucosa. La falta de Oxalacetato impide al acetil CoA su entrada al CK. El incremento en la [acetil CoA] activa la Piruvato Carboxilasa para que sintetize mas oxalacetato.

Bypass de la Piruvatoquinasa (2 reacciones): Pyruvate Carboxylase PEP Carboxykinase

O O C C O O Piruvato Carboxilasa ATP ADP + Pi HCO3 O C C O O
FEPiruvato Carboxiquinasa

O C C

O OPO32

GTP GDP
Mg+2

CH 2 C O

CH 3

CO 2

CH 2

pyruvate piruvato

oxaloacetate oxalacetato

PEP FEPiruvato

Contribuyendo a la espontaneidad de estos 2-pasos: La energia libre de un enlace ~P del ATP es conservado en la reaccion de carboxilacion. La descarboxilacion espontanea contribuye a la espontaneidad de la 2da reaccion. La ruptura de un segundo enlace ~P del GTP tambien contribuye a dirigir la sintesis de FEP.

Fosfofructoquinasa (Glicolisis) cataliza: fructosa-6-P + ATP fructosa-1,6-bisP + ADP Fructosa-1,6-bifosfatasa (Gluconeogenesis) cataliza: fructosa-1,6-bisP + H2O fructosa-6-P + Pi

Fructosa-1,6-bifosfatasa
6 CH OPO 2 2 3

1 CH2OPO32

H
4

HO H

H2O
Mg+2

CH2OPO32 O H H OH H HO

CH2OH

+ Pi
OH

3 OH

OH

fructosa-1,6-bifosfato

fructosa-6-fosfato

Dos reacciones de la Glicolisis son bypassed por simples reacciones de hidrlisis: Hexoquinasa (Glicolisis) cataliza: glucosa + ATP glucosa-6-phosphate + ADP

Glucosa-6-fosfatasa (Gluconeogenesis-higado) cataliza: glucosa-6-fosfato + H2O glucosa + Pi

(Cerebro y msculo esqueltico carecen de esta enzima)

Glucosa-6-fosfatasa
H
4 6 CH OPO 2 2 3 5 O

CH2OH H
1

H H2O
Mg+2

O H OH H

H OH
3

H
2

+ Pi
OH

OH

OH

OH H OH

OH

glucosa-6-fosfato

glucosa

Potenciales vas del Piruvato

El Piruvato puede ser liberado como Lactato por algunos tejidos (Ej. Msculo) y reconvertido a Glucosa va gluconeognesis (Ciclo de Cori) Alternativamente, el Piruvato puede puede ser convertido a Acetil CoA y entrar al C de K para su completa oxidacin

Ciclo de Cori, se activa bajo ejercicio extenuante

Cori Cycle
El Ciclo de Cori opera durante el ejercicio, cuando el metabolismo aerbico en el msculo no puede satisfacer las necesidades energticas.
Hgado Liver Sangre Blood

Muscle Msculo Glucose 2 NAD+ 2 NADH 2 ~P

(Gluclisis)

(Gluconeogenesis)

Glucose 2 NAD+ 2 NADH 6 ~P 2 Pyruvate 2 NADH 2 NAD+ 2 Lactate Lactato

2 Pyruvate 2 NADH 2 NAD+ 2 Lactate Lactato

Para un breve requerimiento de ATP, las clulas musculares utilizan ~P almacenado como fosfocreatina. Para un trabajo muscular por ms tiempo, el ATP es principalmente provisto por la Gliclisis.

Cori Cycle
Liver Hgado Glucose 2 NAD+ 2 NADH 6 ~P 2 Pyruvate 2 NADH 2 NAD+ 2 Lactate Blood Sangre Muscle Msculo Glucose 2 NAD+ 2 NADH 2 ~P 2 Pyruvate 2 NADH 2 NAD+ 2 Lactate

El costo del Ciclo de Cori en el higado son 6 ~P por cada 2 ~P disponibles en el musculo. El costo neto es 4 ~P. Aunque costoso en uniones ~P, el ciclo de Cori permite al organismo acomodar las grandes fluctuaciones en energia requeridas por el musculo esquelitico entre el descanso y el ejercicio.

Costo energtico de la Gluconeognesis

De Piruvato a glucosa usados

De lactato a glucosa ganados usados

Gluconeogenesis Costo
Gluclisis: Glucose + 2 ADP + 2 Pi => 2 Piruvato + 2 ATP Gluconeogenesis: 2 Piruvato + 6 ATP => Glucosa + 6 ADP + 6 Pi Neto: 4 ATP => 4 ADP + Pi

GlucoNEOgnesis;
Regulacin conjunta
Gliclisis & Gluconeognesis
El ritmo de la gluconeogenesis esta afectado principalmente por: - La disponibilidad de sustratos - Los efectores alostricos - Las hormonas

Regulacin de la Gluclisis y Gluconeogenesis:

Efectores alostricos

Gluclisis

Gluconeognesis

Regulacin alostrica de la PFQ-1

Fructosa 6 - P

Sincroniza tasa de Glicolisis y CK

a Fructosa 1,6 bi P

Regulacion Hormonal
Receptor de glucagon Adenilato glucagon ciclasa

insulina

(-)
Glucosa abundante (Gliclisis activa) Fructosa 2,6-bi P (estimula PFK-1) Glucosa escasa (Gliclisis inactiva) Fructosa 6-P (No estimulacion de la PFK-1)

Fosfoproteina fosfatasa

Fructosa 2,6 biP

Gliclisis y gluconeogenesis son inversamente Reguladas por la insulina y el glucagon

GLUCOSA Glucosa-6-fosfatasa Glu-6-P Fru-6-P Fructosa-1,6-fosfatasa Glucoquinasa

PFK-2

Fru 2,6-P2asa

Fosfofructoquinasa

Fru-1,6P2 PEP FEPCquinasa

+
Piruvato quinasa Dieta Alta carbohidrat

Ayuno/Diabetes
Baja Insulina/Glucagon (Alto cAMP)

OAA

Pir

Lac

Alt Insulina/Glucagon Oded Meyuhas (Bajo cAMP)

Regulacin de la sntesis de Fru-2,6-bifosfato (un regulador metablico)

activa

PFK-2

Fru 2,6-P2asa

Baja insulina/glucagon (ayuno, diabetes) Pi ATP

Fru-6-P

Proteina fosfatasa
H2O

PKA
ADP

Fru-2,6P2
Es un regulador NO es un intermediario de la gluclisis o gluconeogenesis

Alta insulina/glucagon (bien alimentado) P

inactiva

PFK-2

Fru 2,6-P2ase
Oded Meyuhas

Bajos niveles de Asi la fosforilacion y Glucosa en sangre Glucagon

Receptor de Glucagon

desfosforilacion de la enzima por el glucagon

Proteina G

Adenilato Ciclasa Activa

o insulina controla la cantidad de glucosa producida o usada

ATP

cAMP

Activacion de la proteina quinasa

(activa)

ATP

ADP

P(inactiva) P

PK
Glucolisis Gluconeogenesis

PK
Glucolisis

Pi

Proteina fosfatasa

H2O

Gluconeogenesis

activa

Insulina

PARA PREVENIR EL DESECHO DE UN CICLO FUTIL, LA GLICOLISIS & GLUCONEOGENESIS SON RECIPROCAMENTE REGULADAS.

El Control local incluye regulacion alosterica reciproca por nucleotidos de adenina.

Fosfofructoquinasa-1 (Glicolisis) es inhibida por ATP y estimulada por AMP. Fructosa-1,6-bisfosfatasa (Gluconeogenesis) se activa por el ATP y es inhibida p AMP y Frut 2,6biP. Para asegurar que cuando el ATP celular sea alto (AMP estaria entonces bajo), la glucosa no sea degradada para sintetizar ATP. Es mas util para la celula bajo tales condiciones, almacenar glucosa como glucogeno. Cuando el ATP sea bajo (AMP estaria entonces alto), la celula no gastaria energia en sintetizar glucosa.

Comparacin entre las condiciones intracelulares que favorecen la Gluclisis o la Gluconeogenesis

Via
Condiciones intracelulares (bajos vs altos cocientes)

Favorecida

Gliclisis

Baja

Baja

Baja

Baja

Alta

Gluconeo genesis

Alta

Alta

Alta

Alta

Baja