RESPUESTA INMUNE FRENTE A BACTERIAS Y VIRUS

DR VICTOR ESPINOZA R5 IP

A lo largo de su vida, un individuo est expuesto a muchos agentes infecciosos; sin embargo, en la mayora de las situaciones la enfermedad es la excepcin ms que la regla.

La mayora de los microorganismos infecciosos no logran ingresar al individuo, gracias a las barreras fsicas y qumicas que ste presenta. PIEL MUCOSAS MICROBIOTA

La mayora de los microorganismos que logran evadir estas barreras y producir infeccin, son destruidos en pocas horas por mecanismos no especficos de induccin rpida (inmunidad innata). Si un agente infeccioso es capaz de superar esas primeras lneas de defensa, se activar, en la mayora de los casos, un tipo de respuesta de defensa (inmunidad adaptativa)

El sistema inmune responde

A diferentes microorganismos A diferentes patrones de invasin
Dispone de
1.Receptores PAMP cuya estimulacin selecciona activacin de distintas respuestas 2.Diferentes sistemas efectores 3.Sistemas de eleccin de respuesta ptima frente a un ag. o patgeno determinado

Inmunidad frente a bacterias

Depende de: 1 La estructura de la superficie bacteriana G+ Fagocitosis, G- complemento 2 De su estilo de vida extracelular vs. intracelular 3 De los mecanismos por los que inducen su patogenicidad.

BACTERIAS EXTRACELULARES

 El reconocimiento de los microorganismos por el sistema inmune innato, est determinado por receptores conocidos como "Pattern Recognition Receptors" (PRRs) que reconocen patrones moleculares conservados: "Pathogen Associated Molecular Patterns" (PAMP). lipopolisacrido (LPS) en bacterias gramnegativas proteoglicanos de la pared de bacterias grampositivas.

BACTERIAS EXTRACELULARES
Se dividen fuera de las clulas del husped: Vas areas, Tracto genitourinario, Luz Intestinal, Tejido conectivo, Circulacin sangunea. Estas bacterias crecen rpido y producen Cocos Gram que es necesaria unaCocos Gram toxinas por lo+ Estafilococos Meningococos respuesta muy rpida. Suelen provocar Estreptococos Gonococos reacciones tisulares purulentas y formacin de abcesos.
Bacilos Gram + (Anaerobios) Clostridium Bacilos Gram E. coli

Inmunidad frente a bacterias extracelulares

1. Mecanismos de enfermedad
Toxinas e induccin de inflamacin

2. Inmunidad innata frente a bacterias extracelulares

Complemento, fagocitosis, inflamacin

3. Inmunidad especfica
Anticuerpos, neutralizacin, opsonizacin

Objetivo de la respuesta inmune contra las bacterias extracelulares

Neutralizar las toxinas Eliminar las bacterias

Inmunidad innata

Mecanismos
1. Activacin del complemento

2. Fagocitosis
3. Respuesta inflamatoria

Complemento

Fagocitosis
Los fagocitos se unen a las bacterias extracelulares utilizando receptores: PRR

Destruccin por: Especies reactivas de O2 Oxido ntrico Enzimas

Otras acciones:

Secrecin de citoquinas Procesamiento del antgeno Presentacin del antgeno

Fagocitosis

Inflamacin

Inflamacin

Respuestas especificas
La respuesta especfica principal es la humoral,
los anticuerpos especficos contribuyen a la:

Eliminacin de los microorganismos

Neutralizacin de las toxinas

ENDOTOXINAS
Producidas por bacterias gramnegativas y grampositivas. Altamente inmunogenica Suele unirse a receptores especficos sobre la clula. Polipptidos

EXOTOXINAS
Slo se encuentran en bacterias gramnegativas. Debilmente inmunogenica No se encuentran receptores especficos sobre las clulas. Lipopolisacridos complejos

MECANISMOS DE EVASION
Su estrategia es eludir la fagocitosis y la sntesis de anticuerpos frente a ellos. stos incluyen: protenas de superficie bacteriana con propiedades de adhesinas, mecanismos antifagocitarios e inhibicin del complemento o inactivacin de sus productos

Por ejemplo, algunos microorganismos como N. meningitidis, H. influenzae y S. pneumoniae, secretan proteasas de IgA S. pyogenes y S. agalactiae, presentan proteasas de C5a.

Las cpsulas de muchas bacterias grampositivas y gramnegativas, confieren resistencia a la fagocitosis; adems algunas tienen residuos de cido silico que inhiben la activacin de la va alterna del complemento. Por lo tanto, la produccin de cpsula constituye un mecanismo importante de evasin inmune y las bacterias encapsuladas son ms virulentas que cepas carentes de cpsula.

Muchas bacterias que causan meningitis son capsuladas. Despus de una fase de bacteriemia en la cual las bacterias evaden la fagocitosis y resisten la accin bactericida del complemento, llegan al espacio subaracnoideo y se multiplican activamente en un ambiente donde los mecanismos de defensa son inefectivos

El husped tiene algunos mecanismos para oponerse al efecto antifagoctico de las cpsulas bacterianas; pero stos slo son efectivos luego del desarrollo de anticuerpos anticapsulares especficos que opsonizan al microorganismo para mejorar la fagocitosis y activan al complemento.

 Otro mecanismo usado por las bacterias para evadir la respuesta inmune adaptativa, es la variacin gentica de antgenos de superficie. Muchas bacterias como Escherichia coli y Neisseria gonorroheae, presentan pili. La variacin antignica de la protena pilina resulta de una alta tasa de conversin, As, es posible crear ms de 10 a la 6 combinaciones cuyos productos proteicos son antignicamente distintos.

BACTERIAS INTRACELULARES

Algunas bacterias son capaces de sobrevivir y replicarse dentro de clulas del husped. Mycobacterium y Listeria monocytogenes, son capaces de sobrevivir y multiplicarse dentro de los fagocitos. Como estas bacterias estn en un nicho inaccesible a los anticuerpos circulantes, su eliminacin requiere mecanismos inmunes distintos a los de las bacterias extracelulares.

Bacterias intracelulares

Tienen capacidad para sobrevivir y multiplicarse en el interior de los fagocitos

1. Son poco toxicas las clulas infectadas

sobreviven
2. Vas de entrada: Aire, sangre, alimentos.

3. Incubacin larga y enfermedad persistente.

4. Son inaccesibles a los anticuerpos y buscan la fagcitosis

Sistema inmune puede abortar infeccin antes de que produzca enfermedad o eliminarla completamente, pero lo mas frecuente con estas bacterias es que se produzcan infecciones crnicas por un equilibrio entre la proliferacin del patgeno y su eliminacin. La enfermedad la causa la interaccin Sistema Inmune - patgeno

Tipos de Bacterias Intracelulares

Facultativas M. Tuberculosis M. Bovis M. Leprae S. Enterica serovar typhi Brucella L. Phenumophila L. Monocytogenes Francisella tularensis Obligadas Rickettsiae Chlamydiae C. trachomatis C. Pneumoniae

inmunidad innata
fagocitosis clulas natural killer (NK). las bacterias intracelulares son resistentes a la degradacin dentro de los fagocitos. Dicha resistencia contribuye a que algunos patgenos intracelulares como M. tuberculosis sean capaces de permanecer por largos perodos en el husped, recidivar luego de curas aparentes y establecer infecciones crnicas de difcil erradicacin.

las bacterias intracelulares inducen la activacin de clulas NK, ya sea directamente o mediante la produccin de citoquinas (IL-12) derivadas de macrfagos. Las clulas NK activadas secretan interfern (IFN-), que es a su vez un potente activador de los macrfagos, mejorando su capacidad fagoctica y microbicida.

las clulas NK son las clulas claves para la contencin de las bacterias intracelulares mientras se desarrolla la inmunidad adaptativa.

Inmunidad adaptativa
La principal respuesta inmune protectora contra las bacterias intracelulares es la inmunidad mediada por clulas. Muchos antgenos proteicos de estas bacterias estimulan las respuestas de clulas T CD4+ y CD8+ y ambos tipos celulares contribuyen al desarrollo de inmunidad protectora contra las bacterias intracelulares.

Una funcin efectora central para eliminar estos microorganismos es mediada por macrfagos activados por citoquinas (IFN), derivadas de clulas Th1 activadas. Por otro lado, las clulas T CD8+ activadas actan como linfocitos citotxicos sobre clulas infectadas, que presentan antgenos bacterianos en el contexto de MHC clase I.

 la persistencia de la bacteria intracelular genera una estimulacin antignica crnica, que puede conducir a la formacin de granulomas que rodean los microorganismos impidiendo su diseminacin. La inflamacin granulomatosa es una caracterstica histolgica propia de muchas infecciones producidas por micobacterias

MECANISMOS DE EVACION
La mayora de las bacterias se inactivan cuando son fagocitadas. muchos microorganismos han desarrollado estrategias para sobrevivir y replicarse en estas clulas.

Los principales factores de virulencia bacterianos que permiten resistir la fagocitosis y facilitan la sobrevida intracelular incluyen las cpsulas y la produccin de enzimas que destruyen la membrana vacuolar, que degradan protenas lisosmicas, o que neutralizan los radicales txicos del oxgeno.

Algunos usan los mecanismos fagocticos para su internalizacin, como Mycobacterium sp. y Legionella pneumophila, se unen a fragmentos C3b del complemento lo que favorecen su captacin por las clulas Fagocticas.

 L. monocytogenes produce una hemolisina (listeriolisina O) que forma poros en la membrana del fagosoma. Mycobacterium y Legionella, son capaces de inhibir la actividad bactericida de los fagocitos impidiendo la fusin del fagolisosoma (impiden la acidificacin del fagosoma) Coxiella burnetti, sobreviven a los agentes bactericidas liberados en el fagolisosoma (incluso requieren de factores all presentes como seales que disparan su multiplicacin intracelular).

VIRUS

 Los virus son microorganismos intracelulares obligados, que generalmente ingresan a las clulas susceptibles usando como receptores las molculas normales de superficie celular. VIH se absorbe a la clula por medio de una glicoprotena de la envoltura viral (Gp 120) que se une al receptor CD4 de superficie, Rinovirus se unen a molculas de adhesin intercelular (ICAM-1) expresadas en las clulas de muchos tejidos como las del epitelio respiratorio.

 Cuando el virus est dentro de la clula husped, causa lesin celular por diferentes mecanismos. La replicacin viral puede interferir con la sntesis proteica celular y provocar la muerte de la clula por lisis (virus citolticos). Otros virus pueden causar infecciones latentes sin conducir a la muerte inmediata de la clula husped.

La inmunidad contra los virus debe ser capaz de actuar en las distintas poblaciones de clulas infectadas. previo a la invasin celular, en la etapa inicial de la infeccin despus de la invasin cuando los virus son inaccesibles a los anticuerpos y fagocitos.

En primer lugar, la infeccin viral estimula la produccin, por parte de las clulas infectadas, de IFN tipo 1 (que comprende dos grupos serolgicamente distintos, el y el ).

El IFN tipo 1 tiene muchas acciones biolgicas. En principio inhibe la replicacin viral estimulando la sntesis de enzimas celulares que interfieren con la replicacin del ARN o ADN. Su accin antiviral tambin es ejercida sobre las clulas vecinas no infectadas, que quedan as protegidas de la infeccin.

 Tambin aumenta el potencial ltico de las clulas NK cuya funcin principal es matar las clulas infectadas por virus. modula la expresin de molculas MHC, aumentando la expresin de las molculas MHC clase I e inhibiendo las de clase II. As mejora la eficiencia de los linfocitos T citotoxicos que reconocen antgenos extraos asociados a molculas MHC de clase I.

las clulas NK lisan muchas clulas infectadas por virus, constituyendo uno de los mecanismos efectores principales en los estados iniciales de la infeccin viral. Adems del IFN tipo 1, el IFN-, el TNF y la IL-2, aumentan el potencial ltico de estas clulas.

INMUNIDAD ADAPTATIVA
La inmunidad especfica contra virus est mediada tanto por mecanismos celulares como humorales. En las etapas iniciales de la infeccin, los anticuerpos especficos dirigidos contra las protenas de envoltura o de las cpsides virales que participan en la adsorcin, impiden la unin con el receptor celular y por lo tanto el ingreso a la clula susceptible; stos son llamados anticuerpos neutralizantes.

La IgA de las mucosas es importante en la neutralizacin de virus que ingresan al organismo por va respiratoria o digestiva; de hecho la induccin de inmunidad secretoria es una de las bases para el desarrollo de vacunas orales o nasales.

La activacin del complemento tambin puede participar de la inmunidad mediada por anticuerpos, principalmente lisando virus envueltos y promoviendo la fagocitosis.

Un mecanismo fundamental de la inmunidad especfica contra las infecciones virales establecidas est constituido por los linfocitos T citotxicos, fundamentalmente los linfocitos T CD8+ que reconocen antgenos virales asociados a molculas MHC clase I, sintetizados en el interior de las clulas infectadas.

 Los linfocitos T citotxicos diferenciados, ejercen su efecto antiviral por tres mecanismos: a) lisis de las clulas infectadas por liberacin de grnulos que contienen, entre otras macromolculas, una protena formadora de poros (perforina) b) estimulacin de enzimas intracelulares que degradan los genomas virales; c) secrecin de citoquinas, ms especficamente IFN- y linfotoxina (LT), en menor grado IL-2.

Mecanismos vricos parea evitar la respuesta inmunitaria

Respuesta humoral : variacin antignica ejemplo VIH , Gripe Interfern : virus hepatitis B (inhibicion de IFN) Funcin celular inmunolgica : Destruccion de linfocitos T CD4 VIH Disminucin de la presentacin del anfgeno: Bloquea las moleculas MCHI , CMV , Herpes simple Inhibicin de la inflamacin: inhibicion de IL 1 y TNF Adenovirus Poxvirus

En muchos virus se ha identificado un gran nmero de tipos serolgicamente diferentes. La capacidad viral de variar antignicamente es uno de los mecanismos de evasin ms difundido.

VIH, se observa una importante variabilidad gentica, en los genes env, por errores cometidos por la enzima transcriptasa reversa que pueden conducir a cambios de hasta un 30% en regiones hipervariables de la Gp 120.

virus Influenza
menor o deriva antignica, resultado de mutaciones puntuales en genes que codifican para HA y NA mayor o cambio antignico, que obedecen a sustituciones o reordenamientos de segmentos enteros de ARN

Supresin de la respuesta inmune

virus capaces de infectar clulas del sistema inmune, linfocitos o macrfagos, alterando su funcin e inhibiendo la inmunidad adaptativa. Este fenmeno de supresin inmune es visto en infecciones causadas por VIH, virus Epstein Barr, citomegalovirus y virus del sarampin, entre otros.

Otros mecanismos: la expresin limitada de antgenos en las membranas celulares (arenavirus, rabdovirus) persistencia viral en sitios poco accesibles a la respuesta inmune (papilomavirus) inhibicin de expresin de molculas MHC clase I (adenovirus)