Seorang remaja laki-laki bernama Hepta berusia 21 tahun mengalami ikterus dan oleh keluarganya dibawa ke rumah sakit

untuk dirawat. Ikterus ini ia alami sudah 1 minggu. Hasil pemeriksaan fisik tidak menunjukkan banyak kelainan kecuali warna kulit yang kuning dan sedikit adanya rasa nyeri tekan pada perut daerah kanan.

Apa sebenarnya yang terjadi pada si Hepta ?

Departemen Biokimia FK USU

Ruang Lingkup
Suksinil Ko-A + Glisin Sintesis

Hemoglobin
Katabolisme Bilirubin, Urobilinogen

Porfirin

Senyawa siklik yang dibentuk dari empat cincin pirol melalui jembatan metenil Cendrung mengikat logam pada atom nitrogen cincin pirol metaloporfirin Beberapa metaloporfirin yang terkonjugasi pada protein (hemeprotein) - Haemoglobin, mioglobin, sitokrom, katalase, triptopan pirolase

Sintesis Hem

Sintesis Porfirin dan Heme

Kondensasi suksinil ko-A + glisin asam amino ketoadipat, dikatalisa ALA sintase dan piridoksal fosfat Asam diatas mengalami dekarboksilasi amino levulenat /ALA, proses ini berlangsung dimitokondria Disitosol : 2 molekul ALA berkondensasi porfobilinogen / PBG (mengandung 1 pirol) + air, dikatalisa ALA dehidratase

Sintesis Porfirin dan Heme

4 molekul PBG berkondensasi hidroksi metil bilana (tetrapirol linier), dikatalisa uroporfirinogen I sintase / PBG deaminase reaksi siklisasi spontan uroporfirinogen (tetrapirol siklik) Normal : uroporfirinogen I sintase adalah kompleks enzym dengan uroporfirinogen III kosintase, yang membentuk uroporfirinogen tipe III

Sintesis Porfirin dan Heme

Bila kompleks enzym abnormal di bentuk uroporfirinogen tipe I

Uroporfirinogen I atau III mengalami dekarboksilasi koproporfirinogen I atau III dengan melepas 4 molekul CO2 hingga asetat pada gugus substituennya menjadi metil Koproporfirinogen III kembali kemitokondria, mengalami dekarboksilasi dan oksidasi protoporfirinogen III, dikatalisa koproporfirinogen oksidase

Sintesis Porfirin dan Heme

Protoporfirinogen III dioksidasi protoporfirin III, dikatalisa protoporfirinogen oksidase Penggabungan besi (Fe 2+) ke protoporfirin yang dikatalisa oleh Heme sintase (Ferro katalase) dalam mitokondria membentuk heme Porfirin tipe I dan III dibedakan berdasar simetris-asimetrisnya gugus substituen (asetat, propionat, metil) pada cincin pirol ke IV

Sintesis Hem

Sintesis Hem

Fisiologis : erytrosit mengalami lisis 1-2108 per jam Hb yang lisis 6 gr per hari Haemoglobin akan lisis menjadi : - globin : akan menjadi asam-asam amino - Heme besi : kembali kedepot atau dipakai kembali dan porfirin dirubah menjadi senyawa berwarna dalam sel-sel retikuloendotel pada hepar, limpa dan sst.

Katabolisme heme (porfirin-besi) dikatalisis sistem enzym Heme oksigenase besi mengalami beberapa kali reaksi reduksi dan oksidasi yang memerlukan NADPH dan O2 pada akhir reaksi dibebaskan Fe3+, CO, biliverdin Biliverdin (pigmen hijau), pada mamalia akan direduksi oleh biliverdin reduktase rantai metenil antara pirol III IV menjadi rantai metilen terbentuk pigmen kuning (bilirubin)

Erytrosit lisis
Heme ikut lisis Globin
Protein tubuh

Heme (Porfirin-Besi)
NADPH, O2

Heme oksigenase

Fe3+, CO2 +

Biliverdin
Biliverdin reduktase

Bilirubin

Unconjugated

METABOLISME BILIRUBIN
Tiap 1 gr Hb lisis membentuk 35 mg bilirubin

Perhari bilirubin dibentuk 250 350 mg, berasal dari Hb, proses erytropoetik yang tak efekif dan pemecahan heme-protein lain
Bilirubin dari jaringan retikuloendotel (tidak larut) diangkut oleh albumin ke hepar

Mengalami 3 proses utama : uptake oleh hepatosit, konjugasi diretikulum endoplasma dan sekresi ke kandung empedu

Erytrosit lisis
Heme ikut lisis Globin
Protein tubuh

Heme (Porfirin-Besi)
NADPH, O2

Heme oksigenase

Fe3+, CO2 +

Biliverdin
Biliverdin reduktase

Bilirubin

Unconjugated

Bilirubin = Bilirubin Unconjugated = Indirect Bilirubin

Bilirubin Conjugated

Sekresi ke usus halus Bilirubin Conjugated Urobilinogen (>>) Sterkobilin/ Urobilin dibuang melalui feses

Uptake bilirubin oleh hepatosit

Sedikit yang larut dalam plasma (bilirubin tak larut) kelarutan ditingkatkan dengan pengikatan non kovalen pada albumin Hanya 25 mg bilirubin /100 ml plasma yang terikat dengan affinitas tinggi pada albumin (dapat digeser oleh senyawa tertentu) Diangkut ke hepatosit dengan diffusi difasilitasi sampai terjadi keseimbangan saturasi (uptake tergantung jalan metabolisme selanjutnya)

Konjugasi bilirubin
Pengikatan suatu senyawa polar pada 2 gugus asam propionat bilirubin dengan ikatan ester bilirubin bentuk larut Senyawa polar (glukoronosil) berasal dari UDP asam glukoronat yang dibentuk dari oksidasi UDP glukosa Proses pengikatan berlangsung 2 tahap, memerlukan 2 isoform enzym glukoronosil transferase

Tahap pertama membentuk bilirubin monoglukoronida tahap kedua, konversinya menjadi bilirubin diglukoronida Tahap kedua dapat juga berlangsung melalui kondensasi 2 molekul bilirubin monoglukoronida dengan bantuan dismutase
Glukoronosil transferase dapat diinduksi oleh beberapa obat seperti phenobarbital Proses konjugasi bilirubin juga berlangsung diginjal dan mukosa usus ( sangat sedikit )

Sekresi bilirubin
Melalui mekanisme transport aktif

Sistem konjugasi dan sekresi bilirubin merupakan unit fungsional yang terkoordinasi gangguan sekresi membatasi konjugasi dan obat-obat yang menginduksi konjugasi juga menginduksi sekresi
Normal : hampir seluruh bilirubin diempedu (97 %) dalam bentuk terkonjugasi Bilirubin yang terdapat bersama getah empedu akan mencapai ileum terminal dan colon

Bilirubin dalam saluran cerna

Oleh enzym bakteri ( glukoronidase), glukoronida dilepas dari bilirubin Pigmen bilirubin direduksi oleh flora feces urobilinogen (tak berwarna) Sebagian kecil urobilinogen direabsorbsi diekskresikan kembali oleh hati (siklus intra hepatik) dan diekskresikan melalui ginjal Sebagian besar teroksidasi di kolon sterkobilin ekskresi melalui feces.

HIPER BILIRUBINEMIA
Konsentrasi bilirubin darah < 1 mg / dl Konsentrasi 2 mg / dl ikterik / jaundice Penyebab : - produksi - konjugasi terganggu - ekskresi terganggu Digolongkan 2 jenis : 1. Hiperbilirubinemia retensi 2. Hiperbilirubinemia regurgitasi

Hiperbilirubinemia retensi
Karena produksi berlebih ( haemolisis berat ) dan gangguan konjugasi Peninggian kadar bilirubin tak larut tidak terdeteksi dalam urine ikterik acholuria Pada neonatus, fisiologis dan sementara haemolisis cepat dan hepar belum matur Menembus sawar darah otak ensephalopaty ( kern ikterus )

Hiperbilirubinemia retensi
Syndroma Crigler Najjar I - gangguan konjugasi UDP glukoronil transferase inaktive - autosomal resesif ( sangat jarang ) - konsentrasi bilirubin 20 mg / dl Syndroma Crigler Najjar II - lebih ringan dari tipe I - kerusakan pada isoform UDP glukoronil transferase II bilirubin monoglukoronida terdapat dalam getah empedu

Hiperbilirubinemia retensi
Syndroma Gilbert - karena haemolisis bersama dengan penurunan uptake bilirubin oleh hepatosit dan penurunan aktivitas enzym konjugasi - autosomal dominan Hiperbilirubinemia toksik - gangguan fungsi hati karena toksin seperti : chloroform, arsfenamin, asetaminofen, carbon tetrachlorida, virus, jamur, cirhosis - sering terjadi bersama dengan obstruksi gangguan sekresi Bil.terkonjugasi

Hiperbilirubinemia regurgitasi
Gangguan sekresi refluks bilirubin larut ke vena hepatika dan pembuluh limfe terdeteksi dalam urine ikterik choluria

Syndroma Dubin Johnson - autosomal resesif - defek sekresi bilirubin terkonjugasi ( dan estrogen ) ke sistem empedu penyebab pasti belum diketahui ( idiopatik )

Hiperbilirubinemia regurgitasi
Syndroma Rotor - defek pada transport anion anorganik termasuk bilirubin dengan gambaran histologi hati normal ( idiopatik ) Obstruksi saluran empedu - sumbatan pada duktus hepatikus dan duktus koledokus ikterus kolestatik - paling sering penyebab hiperbilirubinemia regurgitasi - karena peradangan, tumor, batu dan sikatriks

Petunjuk klinis pada pemeriksaan laboratorium

Klinis Urobilinogen (mg/hari) Urine
Normal Hepatitis Haemolitik Obstruksi 04 (-)

Bilirubin Urin (-)

(+) (-) (+)

Feces
40 280 (-)

Indirect Direct (mg/dl) (mg/dl)

0,2 0,7 0,1 0,4